新型含氮雜環化合物的設計、合成及構效關係研究

《新型含氮雜環化合物的設計、合成及構效關係研究》是依託河北師範大學，由王蘭芝擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新型含氮雜環化合物的設計、合成及構效關係研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王蘭芝
• 依託單位：河北師範大學

項目摘要

目前致病菌感染特別是真菌深部感染已嚴重威脅人類的健康，開發新型抗菌藥物已經成為藥物研發一大熱點，針對新藥研發過程中先導化合物最佳化篩選、構效關係等關鍵問題，本項目旨在以活性亞結構1,5-苯並二氮雜卓為基本骨架，在化合物（2、3、4位）三個關鍵部位進行結構改造和最佳化，採用引入抑菌活性基團、和活性化合物拼合、改變取代基的電性、形成金屬配合物等方法，合成不同系列多活性中心的新型含氮雜環化合物；對所合成的化合物進行抑菌活性測試，並對結構與活性關係進行分析，揭示其藥效團及活性中心；採用 Gaussian03等計算軟體中DFT方法探討化合物的立體結構、前線軌道能級、軌道貢獻、原子電荷分布等微觀結構參數與抑菌活性（MIC）之間的關係，研究抑菌作用機制並採用數理統計方法，建立相應的構效關係模型，指導設計具有更高抑菌活性的先導化合物。該項目的研究對開發新型的含氮雜環抑菌藥物具有重要的意義。

結題摘要

本項目以活性1,5-苯並二氮雜卓為基本骨架，通過對各位點的修飾，即引入活性基團酯基、羧基、醯基、芳雜環、內酯環、改變酯基鏈、改變取代基電性等方法，經過各種化學過程，成功合成了16個系列385種新穎的1,5-苯並二氮雜卓衍生物，發展了10種新穎、有效、綠色的合成方法，所合成的目標化合物均為未見文獻報導的新化合物，得出了每種化合物的最佳化合成反應條件，提出了每種路徑的反應機理，總結出了各合成反應的規律、特點，建立了一系列1,5-苯並二氮雜卓衍生物的高效構建方法，豐富了含氮雜環合成的方法學。對所合成的目標化合物進行了體外抑菌活性測試，結果顯示大部分化合物具有優良的抑菌活性，分別篩選出了2-4種抑真菌和1-2種抑細菌能力很強的目標化合物，其抑菌和殺菌活性均高於目前市場上的成藥氟康唑和環丙沙星，化合物的細胞毒性實驗表明，這些化合物在低於MIC的濃度範圍內是無毒的，可作為抗真菌和細菌藥物的先導化合物進行開發研究。本項目還從整體上研究了構效關係，巨觀分析了影響該類化合物抑菌活性的基團和因素，指出了2位的噻唑基和3位酯基均是化合物抑真菌活性基團，而稠合的環內酯結構則是抑細菌的活性基團；發現了抑真菌和細菌的活性位點，建立定量構效關係的一元和二元方程，並從微觀的分子層面上解釋了影響抑菌活性的微觀結構因素，定量構效關係的建立，可為後期發現、預測有更高抑菌活性的化合物提供理論依據。該項目進展順利，按計畫進行，可是又對原計畫有很大的擴展，取得了一定的科研成果，發表專業學術期刊論文15篇，會議論文15篇，SCI收錄9篇，主要期刊包括Org. Biomol. Chem，Chem Biol Drug Des，Tetrahedron Lett.，Monatsh Chem.，Chin. Chem. Lett.高等學校化學學報 有機化學等；授權一項國家發明專利ZL201410120584.6.，超額完成本項目的預期指標。