《MMPs/APN雙重抑制劑的設計、合成及構效關係研究》是依託南昌大學，由塗國剛擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MMPs/APN雙重抑制劑的設計、合成及構效關係研究
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：塗國剛
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
開發高效低毒的非細胞毒類抗腫瘤藥物是當前國際上抗腫瘤藥物研發麵臨的難題。基質金屬蛋白酶(MMPs)和氨肽酶N(APN)都是含金屬鋅離子的金屬蛋白酶，通過降解細胞外基質和促進腫瘤新生血管的形成而促進腫瘤細胞的生長和轉移。本研究根據MMPs和APN的三維空間結構解析，藉助計算機分子模擬技術，利用生物電子等排體原理和前藥原理，採用多樣性導向合成方法設計合成同時對MMPs和APN都有強效抑制作用的結構多樣的α-氨基次膦酸類擬藥庫；利用PCR技術，建立分別表達MMPs和APN的噬菌體展示篩選系統，保持MMPs和APN的天然微生態環境，保證活性篩選結果的真實可靠，通過快速準確篩選和CoMFA 3D-QSAR，發現能同時對MMPs和APN都有強效抑制作用的具有自主智慧財產權的創新藥；同時採用分子對接和分子動力學方法研究抑制劑與酶的相互作用機制。為基於結構的MMPs及APN抑制劑的可持續研究提供相關科學依據
結題摘要
基質金屬蛋白酶(MMPs)和氨肽酶N(APN)都是含金屬鋅離子的金屬蛋白酶，通過降解細胞外基質和促進腫瘤新生血管的形成而促進腫瘤細胞的生長和轉移。本研究根據MMPs 和APN的三維空間結構解析，藉助計算機分子模擬技術，利用生物電子等排體原理和前藥原理，採用多樣性導向合成方法設計合成了結構多樣性的小分子類肽擬藥庫，建立了靈敏度、準確度高的螢光底物法進行擬藥庫的快速活性篩選；抗增殖活性採用慢粒白細胞株K562，乳腺癌細胞株MDA-MB-231，結腸癌細胞株HT29，肝癌細胞株Hep G2、肺癌細胞A549和前列腺癌細胞PC-3。研究結果顯示：部分目標化合物顯示了較強的抑酶活性及抗腫瘤細胞增殖活性。已經作為設計和開發MMPs和ANP抑制劑的先導化合物，具有非常高的研究價值。構建了具有較高預測能力的APN抑制劑的3D-QSAR模型，同時採用分子對接和分子動力學方法研究抑制劑與酶的相互作用機制。結合自由能分解結果顯示：配體與金屬鋅離子的螯合對穩定蛋白-配體複合物起關鍵作用。
