抗維生素D佝僂病

抗維生素D性佝僂病（vitaminD-resi-stantRickets）是一種腎小管遺傳缺陷性疾病，發病率約1：25，000。有低血磷性和低血鈣性兩種。比較多見的是低血磷性抗維生素D佝僂病，又稱家族性低磷血症(familialhypophosphatemia)，或腎性低血磷性佝僂病(renalhypophosphatemicrickets)。該病主要是由於位於X染色體上的PHEX基因的突變，導致腎小管回吸收磷減少所致。腸道吸收鈣、磷不良，血磷降低，一般在0.65－0.97/mmol/L(2－3mg/dl)之間，鈣磷乘積多在30以下，骨質不易鈣化。

疾病簡介

抗維生素D性佝僂病（VitaminD-resistant rickets）有低血磷性和低血鈣性兩種。多見的是低血磷性抗維生素D佝僂病，又稱家族性低磷血症。低血磷酸鹽性佝僂病是家族性的或罕見為獲得性的疾病。其特徵包括低磷酸鹽血症，腸道鈣吸收功能障礙，對維生素D無反應的佝僂病或骨質疏鬆。

家族性低血磷酸鹽性佝僂病為X連鎖顯性遺傳。女性患者骨骼疾病較男性為輕，可僅表現為低磷酸鹽血症。散發的獲得性病例常與良性間質性腫瘤有關(癌基因性佝僂病)。

病理生理

低血磷酸鹽性佝僂病主要的病理生理變化是近端腎小管對磷酸鹽重吸收減少，小腸對鈣，磷酸鹽吸收亦減少。甲狀旁腺激素和維生素D水平正常。

低血磷酸鹽性佝僂病可分為兩型。Ⅰ型，腎臟合成1，25-二羥維生素D3減少，導致其血漿濃度降低。Ⅱ型，1，25-二羥維生素D3血漿濃度正常或升高，而細胞對1，25-二羥維生素D3反應降低。

發病原因

由於腎小管回吸收磷減少所致。腸道吸收鈣、磷不良，血磷降低，在0.65－0.97/mmol/L（2－3mg/dl），鈣磷乘積多在30以下，骨質不易鈣化。

腎小管

遺傳學表現為性聯顯性遺傳。男性患者只能將此病傳給女孩。女性患者可傳給男孩和女孩。女性患者較多，但症狀輕，多數只有血磷低下而無明顯佝僂病骨骼變化。男性發病數低，但症狀較嚴重。偶見一些病例屬於常染色體隱性遺傳。亦有部分病例為散發性，並無家族病史。

臨床表現

疾病症狀

①血磷低下，對一般劑量維生素D沒有反應；

②尿磷增加；

③鈣從腸道吸收不良，尿鈣減少或正常；

④佝僂病症狀發生在一周歲以後；

⑤生長緩慢，但年長兒發病者生長正常。

將近周歲時下肢開始負重，才發現症狀，開始發病常以"O"形腿或"X"型腿為最早症狀，其他佝僂病體徵很輕，較少出現肋串珠和郝氏溝，缺乏營養性維生素D缺乏性佝僂病常見的肌張力低下。常不被家長注意。較重病例有進行性骨畸形和多發性骨折，並有骨骼疼痛，尤以下肢明顯，甚至不能行走。嚴重畸形，身長的增長多受影響。牙質較差，牙痛，牙易脫落且不易再生。 X線骨片可見輕重不等的佝僂病變化，活動期與恢復期病變同時存在，在股骨、脛骨最易查出。實驗室所見主要以低血磷為主，多在0.65mmol/h（2mg/dl）左右，血鈣可在正常範圍內或偏低。尿常規和腎功能正常，尿中無胺基酸。腎小管回吸收磷率降低。併發症：有進行性骨畸形和多發性骨折，並有骨骼疼痛，甚至不能行走牙質較差。身材矮小。

抗維生素D佝僂病

遺傳方式

抗維生素D佝僂病遺傳方式大多是X-連鎖顯性遺傳或不完全顯性遺傳，部分為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳。大約2/3的病例，為X連鎖顯性遺傳。男性患者只能將致病基因傳給女孩。女性患者可傳給男孩和女孩，機會均為50%。女性患者較多，但症狀輕，多數只有血磷低下而無明顯佝僂病骨骼變化。男性發病數低，但症狀較嚴重。在患者的非佝僂病親屬中，可能表現為低血磷症和腎臟重吸收磷減少。另有l/3為散發性，可能是新發生的基因突變所致，男性突變率為6.4X10-6，女性突變率為5.3X10-6。偶見一些病例屬於常染色體顯性/隱性遺傳。亦有少部分病例為散發性，並無家族病史。

診斷鑑別

檢查診斷

實驗室所見主要的生化異常是低血磷，但應注意不同性別、年齡與血清之間的關係。血清磷值下降0.48～0.97mmol/L(1.5～3.0mg/dl)，多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右，血鈣值正常或稍降低，血清鹼性磷酸酶活性增高，雖然存在低磷血症，但尿磷仍排出增加，說明腎小管對磷的重吸收障礙從未發現有胺基酸尿、葡糖尿、磷酸鹽及鉀。有人發現即便有腎小管磷重吸收障礙，在出生的最初幾個月，由於腎小球濾過率相當低，血清磷濃度可能正常。所以最早的實驗室異常可能是血清鹼性磷酸酶活性增高。尿常規和腎功能正常，腎小管回吸收磷率降低。

抗維生素D佝僂病

X線骨片可見輕重不等的佝僂病變化，活動期與恢復期病變同時存在，在股骨、脛骨最易查出。有骨齡落後膝外翻或內翻。乾骺端增寬，呈碎片狀，骨小梁粗大在脛骨近端、遠端以及股骨、橈骨、尺骨遠端乾骺端皆可出現杯口狀改變

尿磷 胺基酸 鹼性磷酸酶

疾病鑑別

本病和維生素D缺乏性佝僂病的鑑別在於以下幾個特點：①維生素D的攝入量已超過一般需要量而仍出現活動性佝僂病骨骼變化；②2－3歲後仍有活動性佝僂病的表現；③給40－60萬IU維生素D作一次口服或肌注，對一般D缺乏性佝僂病患兒在數天內血磷上升，2周內長骨X線照片顯示好轉，而本病患者沒有這些變化；④家庭成員中常見有低血磷症，是低磷抗D佝僂病的特點。 本病還要與低血鈣性抗維生素D性佝僂病鑑別。後者又名維生素D依賴性佝僂病（vitaminDdependentrickets），較少見是由於腎臟缺乏1-羥化酶，不能合成1.25（OH）2D。發病時間從生後數月起，常伴有肌無力，早期可出現手足搐搦症。血鈣降低，血磷正常或稍低，血氯增高，並可出現胺基酸尿，雖經常規劑量維生素D治療，但在X線長骨片上仍顯示佝僂病徵象。要把維生素D量增加到每日10000IU或雙氫連固醇（dihyd-rotachysterol，簡稱DHT）0.2－0.5mg才見療效。用0.25－2μg的1125（OH）2D3治療即獲痊癒。此病一般屬於常染色體隱性遺傳。此外，本病還須與范可尼氏綜合徵和腎小管酸中毒鑑別。

疾病治療

治療原則是防止骨畸形，儘可能使血磷升高，維持在0.97mmol/L（3mg/dl）以上，有利於骨的鈣化。維持正常的生長速率，又要避免維生素D中毒所致高尿鈣、高血鈣的發生。

骨畸形

Ⅰ型低血磷酸鹽性佝僂病的治療包括分數次口服磷酸鹽1～3g/(kg.d)，同時使用1，25-二羥維生素D3，始量為0.015～0.02μg/(kg.d)，漸增加至0.03～0.06μg/(kg.d)，達最大量為2μg/d進行維持。治療後可見血磷酸鹽濃度升高，鹼性磷酸酶降低，佝僂病痊癒，生長加快。但高血鈣，高尿鈣和腎功能下降可妨礙治療。

Ⅱ型低血磷酸鹽性佝僂病對治療反應很差，僅予磷酸鹽替代來降低低血磷酸鹽的程度。患有癌基因性佝僂病的成人，隨著產生體液因子抑制近曲小管重吸收磷酸鹽的小細胞性間質腫瘤被切除，疾病即可顯著改善

為了預防血鈣過高，每1～3月檢查一次24小時尿鈣和尿肌酸酐。尿鈣與尿肌酐的比值正常為0.15～0.3。如果這個比例大於0.4，說明維生素D或DHT的劑量太大，應及早減量，以減少中毒的機會。有人提倡用利尿劑如雙氫氯噻嗪1.5～2mg/kg/d，分次口服，可避免高鈣血症，並可使血磷濃度明顯增高。

疾病預防

本病表現為X性聯顯性遺傳，男性患者將此病傳給女孩，女性患者可傳給男孩和女孩；偶見一些病例屬於常染色體隱性遺傳；亦有部分病例為散發性。預防方法參照先天性疾病的預防方法造成先天性疾病的原因甚為複雜，包括妊娠期間的感染高齡生育、近親婚配輻射、化學物質、自體免疫、遺傳物質異常等。預防措施同其他出生缺陷性疾病，為降低和扭轉新生兒出生缺陷發生率，預防應從孕前貫穿至產前。

婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如B肝病毒梅毒螺旋體、愛滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作

孕婦儘可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。

一旦出現異常結果需要明確是否要終止妊娠；胎兒在宮內的安危；出生後是否存在後遺症是否可治療，預後如何等等。採取切實可行的診治措施。

所用產前診斷技術有：①羊水細胞培養及有關生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜)；②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定；③超音波顯像(妊娠4個月左右即可套用)；④X線檢查(妊娠5個月後)，對診斷胎兒骨骼畸形有利；⑤絨毛細胞的性染色質測定(受孕40～70天時)，預測胎兒性別以幫助對X連鎖遺傳病的診斷；⑥套用基因連鎖分析；⑦胎兒鏡檢查。

通過以上技術的套用，防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。