抑鬱症腦神經環路功能的分子遺傳機制研究

《抑鬱症腦神經環路功能的分子遺傳機制研究》是依託四川大學，由馬小紅擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：抑鬱症腦神經環路功能的分子遺傳機制研究
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：馬小紅
• 依託單位：四川大學

項目摘要

抑鬱症是臨床常見的重性精神疾病之一，其高復發率和高自殺率對患者、家庭和社會都帶來極大的負擔。由於遺傳和環境相互作用的複雜性，抑鬱症的病因至今未明。本研究以患者、親屬和健康人為研究對象，針對抑鬱症臨床表現異質性高這一難題，將腦影像學研究所發現的神經環路異常作為疾病的表型之一，結合患者的神經認知功能和行為特質（如自殺），初步建立抑鬱症多模態生物學表型指標。選取與這些神經環路功能表現有關的基因，根據HapMap計畫所公布的標籤SNP，系統分析抑鬱症神經環路異常的分子遺傳機制，將多模態生物學表型指標作為定性和定量疾病表型進行遺傳統計分析。對於前述所發現的異常遺傳表現，將在獨立的大樣本中進行驗證，以期尋找到真正與抑鬱症發病相關的遺傳因素。本研究將腦影像學和分子遺傳學研究技術結合，是目前國際上對複雜性疾病研究常用的方法之一，在中國人群中進行的系統分析，對明確抑鬱症的分子遺傳病因學機制具有重要作用。

結題摘要

本項目依據申報書的計畫，以患者、親屬和健康人為研究對象，採用多模態指標比較分析了腦影像學結構和功能方面的差異，結合患者的神經認知功能和臨床症狀表現等行為特質，尋找抑鬱症多模態生物學表型指標。結果發現，抑鬱症患者主要表現出衝動性減弱和空間記憶受損，腦結構和功能與正常對照相比均有改變區域，發生改變的區域涉及範圍廣泛，腦影像學的改變與患者出現的神經認知功能受損存在關聯，並且結構與功能的改變區域並不完全重合，提示抑鬱症的病因機制具有很強的異質性。 我們採用高通量檢測技術，對抑鬱症患者和正常對照的全基因組miRNAs進行了檢測。根據全基因組檢測結果篩選出陽性差異基因，結合既往文獻報導，再採用實時定量PCR技術進行驗證檢測。結果發現，在第一步的全基因組測序的結果中，我們發現8個miRNAs表達水平在抑鬱症患者組中明顯上調，2個miRNAs表達水平明顯下調。第二步增大樣本量的驗證分析則發現兩個高表達的miRNAs。miR-132的表達水平在患者組顯著升高，並且與患者的空間記憶受損存在關聯。同時本課題組新發現一個表達水平改變的miRNA，我們將其命名為miR-101-3p，該基因位於11號染色體的118965404-118965423區域，序列為UCCGGUAGGGUUCGGGCCUU。目前我們正在做功能實驗以驗證其功能作用。 對既往有關抑鬱症病因機制中的熱點研究通路，比如多巴胺和五羥色胺，本課題也進行了相關的深入研究。我們的研究提示多巴胺系統可能參與了具有精神病性症狀的情感障礙的發病機制，多巴胺和五羥色胺均與患者出現的情感、認知和思維障礙有顯著的關聯。此部分研究結果提示患者出現的共病或者高異質性臨床表現可能與多個系統介入病因機制有關。 本項目首次將抑鬱症患者頭髮作為研究樣本進行相關內分泌的研究，頭髮樣本具有易於採集、無創性和可回溯性的特點，並且能夠克服激素檢測中遇到的激素分泌周期影響結果的可比性這個致命缺陷。本結果發現抑鬱症患者患病之前、患病時和治療後的皮質醇、甲狀腺素系統的分泌水平均有改變，提示激素水平改變也可能作為疾病早期診斷及治療效果評估的生物學指標之一。