《食慾素介導的神經環路異常導致抑鬱症發病機理研究》是依託浙江大學，由包愛民擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：食慾素介導的神經環路異常導致抑鬱症發病機理研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：包愛民
- 項目類別：重大研究計畫
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
背內側下丘腦核（DMH）和下丘腦外側區（LHA）神經元合成的食慾素（Orexin）直接介導了進食、睡眠—覺醒、獎賞反應、應激反應等和抑鬱症症狀相關的生理功能調節，其神經環路調節機制尚待闡明。根據初步證據我們提出假說：DMH/LHA中的Orexin能神經元通過直接支配下丘腦室旁核（PVN）而調節下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸活性，也通過支配生物鐘視交叉上核（SCN）調節其活性而間接影響HPA軸活性；該環路功能失調導致抑鬱症中HPA軸過度激活和食慾、性慾降低，生物學節律紊亂等症候群。我們將在1、抑鬱症患者和Orexin缺陷的發作性睡病患者腦標本，2、抑鬱症動物模型、Orexin基因敲除、Orexin基因敲減小鼠下丘腦組織和SCN腦片，採用形態學、分子生物學、藥理學、電生理學等方法研究DMN/LHA—SCN—PVN神經環路調節機制以驗證我們的假說，尋找Orexin系統中抗抑鬱藥物作用靶點。
結題摘要
下丘腦合成的食慾素（Orexin）直接介導了進食、睡眠—覺醒、應激反應等和抑鬱症症狀相關的生理功能調節。我們推測orexin能神經元通過直接支配下丘腦室旁核（PVN）而調節下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸活性，也通過支配生物鐘視交叉上核（SCN）而間接影響HPA軸活性；該環路功能失調導致抑鬱症和自殺。我們在orexin生產區下丘腦研究抑鬱症患者orexin-A表達，在SCN研究GABA和血管加壓素（AVP）表達；在抑鬱症患者腦脊液中檢測orexin-A水平；在orexin神經投射區前額葉研究orexin受體（OXR1和OXR2）的mRNA表達水平以及與自殺的關聯。在觀察到orexin系統變化呈現顯著性別差異後，我們在常用的大鼠抑鬱症模型，即慢性不可預知性應激（CUS）大鼠對比研究在人腦樣本中的發現。我們發現女性抑鬱症患者下丘腦orexin-A-ir總量較女性對照組顯著增加並與PVN內促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）-ir水平呈顯著正相關。對照組下丘腦 orexin-A-ir表現出顯著的晝夜節律，這種節律在抑鬱症患者缺失。在較為年輕的個體（平均40歲），前扣帶回（ACC）與背外側前額葉（DLPFC）中均有OXR1-mRNA與OXR2-mRNA表達；而較為年長的個體（平均78歲），ACC內僅僅檢測到OXR1-mRNA，DLPFC內僅僅檢測到OXR2-mRNA表達。此外，死於自殺的男性抑鬱症患者ACC內OXR2-mRNA水平顯著高於男性對照組，而沒有自殺的男性患者無此表現。抑鬱症患者SCN內GAD65/67-ir、GAD67-mRNA 均顯著高於對照組，男性對照組下丘腦orexin-ir 和SCN內 GAD65/67-ir 呈顯著正相關而女性對照組內則無此相關性。 在CUS大鼠和急性應激大鼠，我們發現了與人類應激反應、抑鬱症中類似的性別差異。此外，雌性CUS大鼠下丘腦prepro-orexin-mRNA與CRH-mRNA水平呈現顯著正相關，額葉皮層內OXR1-mRNA顯著升高；而雄鼠無此變化。我們繼而檢測了介導雄激素向雌激素轉化的關鍵限速酶芳香化酶在抑鬱症發病中的作用。 我們的發現顯示orexin能系統在抑鬱症中呈現出性別、年齡、腦區以及自殺特異性的改變，而且與PVN-CRH、SCN-GABA環路，繼而與HPA軸活性密切相關。CUS大鼠模型orexin能系統改變僅僅部分
