扎西他濱（Zalcitabine,DDC），化學名為： 2’,3’-二脫氧胞苷。其化學式為C9H13N3O3，其密度為1.57 g/cm3，白色至灰白色結晶粉末。作用機理與齊多夫定相同，在細胞內轉化為有活性的三磷酸代謝物，從而競爭性抑制逆轉錄酶活性，並可能中止病毒DNA的延長。主要用於愛滋病和愛滋病相關綜合症的治療。本品與齊多夫定聯用時，有加合和協同的抗病毒作用。通常本品與齊多夫定替換使用或聯合使用，可有效抑制病毒的複製和疾病的發展。本品的口服生物利用度可高達80%，其主要劑量限制性副作用是周圍神經病變。
基本介紹
- 中文名：扎西他濱
- 外文名：Zalcitabine
- 分子式：C9H13N3O3
- CAS號：7481-89-2
- 熔點：217-218 °C
化合物簡介,基本信息,物化性質,生產方法,用途,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌證,注意事項,不良反應,用法用量,藥物相應作用,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：扎西他濱
中文別名：2',3-雙脫氧胞嘧啶核苷; 扎西胞苷; 2’,3’-二脫氧胞苷; 2',3'-二脫氧胞甙;雙脫氧胞嘧啶核苷; 2',3'-二脫氧胞苷; 2',3'-二脫氧胞啶; 2,3-二脫氧胞嘧啶核苷;
英文名稱：zalcitabine
英文別名：Zalcitibine; ddCyd; ddC; 4-amino-1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one; Dideoxycytidine;
分子式：C9H13N3O3
結構式：
分子量：211.21800
精確質量：211.09600
CAS號：7481-89-2
PSA：90.37000
LogP：0.07660
物化性質
外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末
密度：1.57 g/cm3
熔點：217-218 °C(lit.)
沸點：415ºC at 760 mmHg
閃點：204.8ºC
折射率：78 ° (C=0.5, H2O)
水溶解性：5-10 g/100 mL at 19 ºC
穩定性：Stable. Combustible. Incompatible with strong oxidizing agents.
儲存條件：2-8ºC
生產方法
N-乙醯基胞嘧啶核苷(4g，14mmol)在200ml乙腈中回流，在30min內滴加乙醯溴(10ml，0.137mol)，加畢再回流3h。蒸出溶劑，剩餘物溶於100ml氯仿後，用100ml水洗。蒸去氯仿，剩餘物用10ml乙醇重結晶，得2g無色片狀結晶的化合物(I)，收率33%，熔點179-180℃(分解)。化合物(I)(1g，2.3mmol)、l.0g碳酸鈣、0.2g鈀-硫酸鋇和50ml 50%甲醇，在25℃和常壓下與氫氣搖晃1h(吸收60ml氫)。過濾除去結晶，濾液濃縮至乾。剩餘物溶於10ml 20%氨-甲醇溶液，於5℃下放置過夜。柱層析後再用乙醇重結晶，得34mg無色結晶的扎西他濱，收率7%。
用途
作用於HIV複製的早期，抑制病毒的逆錄酶和終止病毒DNA鏈的複製。用於晚期免疫缺陷病毒感染患者的治療。抗病毒藥，用於抗癌、抗愛滋病毒。
藥理作用
扎西他濱系合成的核苷酸類似物，是人體免疫缺陷病毒(HIV)反轉錄酶抑制劑。本品吸收後在細胞內經脫氧胞苷激酶的作用轉化為單磷酸扎西他濱，在其他細胞酶的作用下進一步代謝為有活性的三磷酸雙去氧胞嘧啶核苷(ddCTP)，競爭性地抑制HIV反轉錄酶，從而終止病毒DNA的延伸，使HIV從RNA反轉成DNA的過程發生障礙。另外ddCTP更易與病毒反轉錄酶的核苷結合位點結合而競爭性抑制內源性5′三磷酸鹽，從而進一步阻礙了病毒DNA的延長。本品與病毒反轉錄酶具有更高的親和力，是目前雙脫氧核苷類藥物中抗HIV感染作用最強的。臨床常與AZT合用或交替使用。本品與AZT的毒性反應表現在不同器官，而且AZT的骨髓抑制多在用藥4～6周出現，而本品的外周神經毒性多在使用較大劑量，且在用藥6周后發生，故二者合用或交替使用可增強療效並減少其毒性反應，而且二者無交叉耐藥性。一些體外的測定方法顯示，本品是目前臨床套用中最有效的核苷酸類似物，在0.5μmol/L濃度時就能完全抑制人體T淋巴細胞內HIV的複製。由於內源性三磷酸胞苷競爭反轉錄酶活性部位，所以本品的體外活性隨不同的細胞培養基而有變化，並且小細胞水平可調節本品的抗病毒活性。本品與重組α-干擾素αA、右旋糖酐硫酸酯或潘生丁合用時，體外有協同的抗病毒活性，與齊多夫定合用時，除協同作用外尚有相加作用。
藥代動力學
本品口服吸收良好，半減期短(1．2h)，有一定量通過血腦屏障(20%)，主要經腎排泄(70%)。生物利用度約為88%，濃度表現為線性藥動學特性，食物可使本品的吸收率降低，使生物利用度降至14%，但藥動學參數不受給藥途徑(靜注或口服)的影響。成人口服本品0.25mg/kg，血漿藥物濃度達峰時間為1～2h，血漿藥物峰濃度為0.45～1.5μmol/L。在體內分布較廣，成人穩態分布容積為0.5～0.6L/kg，可通過血-腦脊液屏障的能力不如齊多夫定，腦脊液藥物濃度是血藥濃度的14%～20%。血漿半衰期為2～3h，腎功能減退者可延長至8.5h，血漿蛋白結合率大於4%。本品消除迅速，75%以原形藥物由尿液中排泄，10%以下由糞便排出。靜注後平均清除率為每分鐘285ml，連續給藥未見明顯的體內蓄積。
適應證
獲得性免疫缺陷綜合徵(愛滋病)和愛滋病相關綜合徵。用於對齊多夫定（AZT）無效的獲得性免疫缺陷綜合徵(愛滋)患者的治療，或與齊多夫定（AZT）合用治療晚期HIV感染(CD4計數少於200/mm3)。臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加不良反應。
禁忌證
- 對本品過敏者禁用。
- 有神經病史或腎病史的患者也不宜用本品。
- 對孕婦給藥的臨床研究還不充分，故對孕婦及可能懷孕的婦女應權衡利弊後方可給藥。
- 另在妊娠鼠的研究中，發現本品有胚胎毒性，可致胚胎死亡、畸形，產婦和哺乳期婦女禁用。
注意事項
1. 如發生周圍神經病變需要中斷或停用扎西他濱。如治療即刻停止，神經病變可緩慢恢復，但如症狀發生後繼續治療，神經病變可能不可逆。對已患有神經病變患者要避免套用扎西他濱。對具有發生周圍神經病變危險因素的患者（尤其是CD4+細胞計數低）和那些接受其他可引起周圍神經病變的藥物患者要慎用扎西他濱。2. 當患者出現腹痛、噁心、嘔吐或異常生化實驗結果時，需要中斷治療，直到排除胰腺炎。如發生胰腺炎，需永遠停用扎西他濱。伴有胰腺炎病史的患者或澱粉酶濃度上升要密切監測。扎西他濱不能與其他抑制可引起胰腺炎的藥物聯用。3. 對肝損傷的患者要慎用扎西他濱，如肝功能惡化或有肝損傷體徵或發生乳酸酸中毒時，需要中斷或停止治療。4. 伴腎損傷患者要慎用扎西他濱，可能要降低劑量。5. 對心肌病或心衰患者也要慎用。6. 對孕婦給藥的臨床研究還不充分，故對孕婦及可能懷孕的婦女應權衡利弊後方可給藥。7. 治療前和治療全過程要定期測定全血細胞計數和生化檢查。
不良反應
本品的主要的副作用是與時間和劑量有依賴關係的周圍神經病變，有時必須停止治療，以防病人喪失勞動力及長期持續性的神經病變。主要不良反應是外周神經炎，在2期、3期單一臨床試驗中，約有17%～31%的患者出現外周神經炎，這種情況以感覺運動神經炎為特徵，表現為針刺痛、持續燒灼痛等症狀，甚至嚴重到需用麻醉止痛或變得不可逆。有外周神經炎病史的患者，常易發生神經病學症狀。神經炎及皮疹症狀與本品的用量大小有關，接受每天≤0.03mg/kg用藥方案的患者，不良反應發作遲緩且嚴重程度較輕。胰腺炎是與使用本品有關的另一重要不良反應。在單獨用本品治療的患者中，其發生率低於1%。由於胰腺炎可能與HIV感染或合併使用的其他藥物有關，故還未完全確定本品與胰腺炎的因果關係。常見的其他不良反應包括口炎(13.4%)、噁心(7.2%)、吞咽困難(3.4%)、厭食(3.1%)、腹痛(2.8%)、嘔吐(2.2%)、皮疹(7.8%)、瘙癢(4.7%)、頭痛(8.8%)、頭暈(3.1%)、肌痛(5.3%)、疲勞(7.8%)和咽炎(2%)。罕見血液系統毒性貧血(5%)、白細胞減少症(1%)、粒細胞減少症(9%)、嗜酸粒細胞增多症(6%)、血小板減少(4%)及AST、ALT升高。
用法用量
靜注和口服：劑量每天0.15～0.75mg/kg，分3～4次給予。成人和兒童單一治療時，每天用0.03mg/kg。合併用藥時，本品每天0.015～0.03mg/kg，另加齊多夫定每天150～600mg。
藥物相應作用
應避免與氯黴素、順鉑、氨苯碸、戒酒硫、乙硫異煙胺、格魯米特、肼屈嗪、異煙肼、甲硝唑、呋喃妥因、苯妥英鈉、利巴韋林、長春新鹼等可引起外周神經炎的藥物並用，也不主張與二脫氧肌酐並用。
因扎西他濱經腎清除，與可能損害腎功能的藥物(如兩性毒性B、氨基糖苷類抗生素)並用時，應根據臨床和實驗室監測調整本品與齊多夫定的劑量。
當套用可潛在引起胰腺炎的藥物時，應終止本品的治療。
扎西他濱與含鋁或鎂抗酸藥同用時，其吸收降低約25%。
扎西他濱的抗病毒作用可被拉米夫定拮抗，因此兩藥不能聯用。
專家點評
扎西他濱為胞嘧啶核苷類似物。有對抗HIV-1和HIV-2的活性，包括對齊多夫定耐藥的病毒。對外周血單核細胞的效力類似齊多夫定，但對單核細胞和靜脈的細胞很有效。愛滋病或愛滋病相關綜合徵(ARC)患者接受扎西他濱單一治療，在治療的初始3周出現劑量相關性的血漿P24抗原水平下降，在隨後的治療中發現CD4細胞數量增加，一項研究表明，這多發生在接受一天0.08mg/kg或更大劑量患者身上，並且在治療8～12周后獲得最高水平。能耐受扎西他濱的患者體重增加並且疲勞感減少。對兒童患者，結果類似。但在報導的大多數臨床試驗中，許多患者由於不能耐受本品的副作用而停藥。本品單一治療在改善患者的生存方面可能不如齊多夫定。扎西他濱和齊多夫定交替和同時使用可改善兩藥的耐受性。在一項臨床試驗中，對AIDS或ARC患者，給予扎西他濱每天0.015～0.03mg/kg，同時給予齊多夫定。
