基本介紹
- 西醫學名：慢性特發性血小板減少性紫癜
- 所屬科室：內科 - 血液內科
- 主要症狀：出血
- 主要病因：病因不明
- 傳染性：無傳染性
病因和發病機制,臨床表現,實驗室檢查,診斷和鑑別診斷,診斷,鑑別診斷,治療,治療原則,治療方法,
病因和發病機制
慢性ITP起病隱襲，多數患者病因不清少數與感染有關。感染髮生時，巨噬細胞上的Fc受體和C3b受體數量增多，親和力增高，使裹有PAIgG的血小板更易被破壞。同時，細菌可直接損害巨核細胞，使血小板的產生減少。
1．免疫因素 ITP患者中，NK細胞的數目正常但其活性降低，它與ITP患者T細胞免疫功能的異常一起，導致了B細胞分泌抗體，從而引起了血小板的破壞。
慢性ITP患者血清中存在抗血小板抗體。若將慢性ITP患者的血漿輸給正常人，可在1~3h內使受血者的血小板減少，如將正常人的血小板輸給本病患者，結果在12~24h內遭到破壞（正常人血小板在體記憶體活期為8~10天）。妊娠期本病患者分娩的嬰兒的血小板亦減少。多數ITP患者的血小板表面可檢測到抗體，稱為血小板相關抗體（PAIg），ITP患者的相關抗體的類型有IgG、IgM、IgA，大多數為PAIgG。在ITP患者，PAIgG值均明顯高於正常對照者及非免疫性血小板減少性紫癜患者。PAIgG增高的陽性率可高達80%~90%，甚至100%。PAIgG增高值與血小板數及血小板壽命呈負相關。多數人報導ITP治療後，原來減少的血小板數有所回升，而升高的PAIgG則降低或甚至降至正常，也有並不下降的。PAIgG增高的原因尚不清楚，可能為非特異性的現象。絕大多數ITP血小板表面相關免疫球蛋白為IgG，其中單為PAIgG約占70%以上，另有PAIgG與IgA或IgM同時存在。ITP患者的PAIgG亞型中以PAIgG1為多見，約94%；有些病例為PAIgG1與 PAIgG3同時存在（49%），或PAIgG1或 PAIgG4同時存在（31%），有少數病例與PAIgG2同時存在（2%），而PAIgG3或PAIgG4單獨存在者甚少見。30%~70%的ITP患者有血小板相關補體PAC3的增高。一般情況下，PAC3的增高與PAIgM的增高相關。還有循環免疫複合物（CIC）與細胞免疫因素及血小板減少也有一定關係。
ITP患者的相關抗原有兩類：①血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb和Ⅲa為多見 ，GPⅠb較少見；②與血小板膜緊密粘附的循環分子（外來抗原）。
血小板破壞的機制是由於血小板抗體與其相關抗原結合後引起的。當血小板抗體以其Fab片段與血小板相關抗原結合後，抗體分子的Fc片段暴露，並與巨噬細胞的Fc受體結合，導致血小板被吞噬破壞。通過激活補體系統如C3裂解產物C3b附著血小板表面，與巨噬細胞C3b受體結合也導致血小板吞噬。另外，血小板破壞還與巨噬細胞的活性水平有關，所以病毒感染時血小板更易破壞。
2．遺傳因素ITP曾在單精合子的雙胞胎和幾個家族中發現，同時還發現在同一家族中有自身抗體產生的傾向。ITP的組織相容性抗原的研究表明，ITP尤其好發於伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者，並且與治療反應密切相關，HLA-DR4型患者對腎上腺皮質激素療效較好，而HLA-DRB1*0410型患者對腎上腺皮質激素療效不佳，HLA-DRB1*1501型患者對脾切除效果不佳。但是目前的研究還沒有確鑿的證據表明ITP的發病與特異性主要的組織相容性抗原的多態性有關。
3．肝和脾的作用 血小板來源於骨髓巨核細胞，離開骨髓腔後1/3被滯留於脾。脾也是產生血小板抗體的器官，體外培養證實慢性ITP患者脾能產生血小板特異性IgG。患者脾臟組織中的IgG量比正常對照者多5～55倍，約有0.5%～3.5%的ITP脾臟的IgG可與自身血小板或同種血小板相結合。患者脾臟每日平均所產生的抗體良比每日血小板最大結合的需要量高許多倍。目前研究結果認為，抗血小板抗體的合成首先在脾臟，骨髓和其他淋巴組織也有產生；皮質激素能抑制骨髓產生IgG，但不能抑制脾細胞產生IgG。被抗體結合的血小板也主要是在脾破壞，其次是肝，肝破壞受體作用較重的血小板，破壞也較急劇，正常血小板平均壽命為7～11天，患者發病期間血小板壽命明顯縮短（約僅1～3天），急性型更短。血小板更新率加速4～9倍。
4．其他因素 1）雌激素的作用：慢性型多見於女性，青春期及絕經期前易發病，妊娠期有時復發，可能是由於雌激素抑制血小板生成及刺激單核-巨噬細胞對抗體結合血小板的清除能力所致；對小鼠的研究發現雌激素可明顯刺激單核巨噬細胞系統的吞噬能力。2）毛細血管脆性增高可加重出血。
綜上所述，本病的發生主要是由於患者血清中存在著免疫性抗體，使血小板存活期縮短，血小板破壞增加，血小板減少。在部分患者，巨核細胞也可能受到抗體的影響而發生量和質的改變。大量研究結果已證實，抗體與血小板結合後與抗原提呈細胞（樹突狀細胞）的Fc受體結合，後者在共剌激分子CD40與CD154的協同作用下活化，釋放多種細胞因子促進CD4+T細胞增殖，同時B細胞的Ig受體識別血小板抗原併合成大量的抗血小板抗體。
臨床表現
1．起病 慢性ITP以中青年女性為多見，男﹕女為1﹕3，一般起病緩慢或隱襲。急性型常見於兒童，男女比例相近，以秋冬季發病多見。約80%病人在起病前1～3周有上呼吸道感染特別是病毒感染史如：風疹、水痘、麻疹等。起病急驟，可有畏寒、發熱。慢性型以中青年女性為多見，男﹕女為1﹕3，起病較隱襲、緩慢。
2．出血 出血症狀相對較輕，常呈持續性或反覆發作，持續發作是血小板減少，可持續數周或數月。緩解時間長短不一，可為一月、數月或熟年。主要表現為皮膚、黏膜大小不等的瘀點、瘀班，分布不均，可發生於任何部位，常先出現於四肢，尤以四肢遠端多見。黏膜出血程度不一，以鼻及齒齦為多見，口腔黏膜出血、血皰次之，血尿及胃腸道出血也可見到。女性患者常以月經過多為主要表現。本病在搔抓皮膚或外傷後，可發生皮膚瘀斑，但關節和視網膜出血少見。出血症狀一般與血小板計數相關。當外周血小板計數〈20×10^9/L，可並發嚴重的出血症狀。在老年患者（>60歲），當外周血小板計數相同條件下，其出血嚴重程度明顯高於年輕ITP患者。本病出血原因主要為血小板減少，此外，血小板功能障礙也可能起作用。
慢性型出血症狀相對較輕，常反覆發作，每次發作持續數周或數月，甚至遷延數年，很少自然緩解者，經治療後能達長期緩解者僅10%～15%。
3．其他 出血過多、病程持續過久者可有貧血。本病一般脾不大，但反覆發作者可有輕度脾腫大。
實驗室檢查
1．血小板計數 外周血小板計數明顯減少， 常在30～80×10^9/L，一般較急性型為高。由於血小板減少，故出血時間延長，血塊回縮不良，束臂實驗陽性。凝血酶原消耗不良，其餘凝血象多正常。
2．血小板形態和功能 外周血小板形態可有改變，如體積增大、形態特殊、顆粒減少、染色過深等。周圍血中巨大血小板為一些較幼稚的血小板。反映骨髓製造血小板情況，也易在脾內瀦留。血小板對ADP、膠原、凝血酶或腎上腺素的聚集反應增強，能釋放腺嘌呤核苷酸和血小板第4因子。故止血作用強，這可說明為何有的病人血小板計數雖低，而出血症狀較輕。
有些病人血小板功能異常，表現為血小板聚集功能減低。慢性或間歇發作者，ITP患者血液中球蛋白還有抑制正常富有血小板血漿對ADP及膠原聚集反應的作用，這種抑制血小板聚集的球蛋白還具有血小板抗體的特點。此外，血小板第3因子的活力也減低，血小板的粘附性減低，血小板對ADP的聚集反應減弱，但對膠原的聚集反應正常。臨床上有的病人血小板計數並不很低，但出血嚴重，可能是這個原因。
3．骨髓檢查 骨髓巨核細胞數大多增加（尤以慢性型為甚）也可正常，但胞質中顆粒減少，噬酸性較強，產生血小板的巨核細胞明顯減少或缺乏，胞質中出現空泡、變性。慢性型顆粒型巨核細胞增多，胞體大小基本正常。少數病程較長的難治性ITP患者，骨髓中巨核細胞數可減少，其原因可能與抗血小板抗體、血小板第4因子和β血小板球蛋白等因子對巨核細胞的抑制作用。
4．血小板抗體 慢性ITP病人血小板凝集素可能（+），但也可能假（+）。用抗球蛋白消耗試驗或酶標法測定血小板表面免疫球蛋白，發現血小板表面免疫球蛋白（PAIgG）可達正常的100倍，緩解時降到正常。PAIg（包括PAIgG、PAIgM）、PAC3的測定已成為診斷ITP的一項重要檢查方法。由於ITP的血小板減少是由於患者的PAIgG和PAIgM的增高而導致血小板破壞增多，繼而導致骨髓巨核細胞代償性增生。血小板更新率加快，血小板生成增加並釋放出年幼體大的血小板。
急性型幼稚型巨核細胞比例增多，胞體大小不一，以小型為多見，可有空泡、變形、顆粒缺乏等改變。
血小板相關的免疫球蛋白（PAIgG）增高，緩解期可降至正常值。白細胞數正常或稍增高，噬酸粒細胞可增多。少數病人可因出血過多而致貧血。
診斷和鑑別診斷
診斷
本病應根據出血症狀、多次化驗檢查血小板減少、出血時間延長、體格檢查脾不增大或輕度增大，骨髓巨核細胞增多或正常，伴有成熟障礙，抗血小板抗體增高，排除繼發性血小板減少症為主要診斷標準。1986年中華血液學會全國血栓與止血學術會議對本病的診斷標準如下；
1）多次化驗檢查血小板減少。
2）脾臟不增大或僅輕度增大。
3）骨髓檢查巨核細胞增多或正常，並有成熟障礙。
具備下列5項中任何一項者：①潑尼松治療有效。②脾切除治療有效。③血小板相關IgG增多。④血小板相關C3增多。⑤血小板壽命測定縮短。
對診斷是否必須有骨髓檢查爭議很大，美國血液學協會認為如果患者年齡小於60歲，臨床表現典型就不必行骨髓檢查，但對要行脾切除、或對腎上腺皮質激素治療效果不佳者，應行骨髓檢查。許多兒科醫生都主張患兒在接受腎上腺皮質激素治療前必須進行骨髓檢查以排除急性白血病。另外，對臨床表現不典型的患者，如表現為倦怠、無力、持續性發熱、骨關節疼痛，不能解釋的大紅細胞症或中性白細胞減少症則必須行骨髓檢查。
鑑別診斷
診斷ITP必須排除繼發性血小板減少症。由於血小板減少可以是多種疾病的共同表現，如系統性紅斑狼瘡、再生障礙性貧血、急性白血病、脾功能亢進、自身免疫性溶血性貧血合併特發性血小板減少性紫癜（Evans綜合徵），故診斷時應結合臨床表現、實驗室檢查、骨髓象變化及抗血小板測定等加以鑑別。其他原因引起的慢性血小板減少一般有原發病或明顯的致病因素，並有相應的臨床和檢驗特點。
（一）生成障礙性血小板減少 無巨核細胞性血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血，藥物引起的巨核細胞生成障礙，維生素B6或葉酸缺乏引起的惡性貧血，陣發性睡眠性血紅蛋白尿後期。在這些患者，血小板減少，巨核細胞減少，少數雖可增多，但血小板壽命正常。
2．溶血性尿毒性綜合症本病除了Coombs試驗陰性的溶血性貧血和一過性多變的神經系統症狀外，還有腎功能衰竭表現。
治療
慢性ITP常呈間歇性反覆發作，各種感染都可加重血小板的破壞，使外周血血小板計數進一步降低，出血症狀加劇，因此慢性ITP患者應注意感染的預防。治療應考慮病人的年齡、嚴重程度、預期的自然病程。血小板明顯減少、出血嚴重者應絕對臥床休息，防止外傷，避免套用降低血小板數量及抑制血小板功能的藥物。治療的目的是控制出血症狀，減少血小板破壞，提高血小板數量。
治療原則
①血小板數>50×109/L ，或>30～50×109/L ，無症狀或僅有輕微紫癜，罕見發生重度出血，常規不需要治療，不宜用糖皮質類固醇或靜脈注射大劑量丙種球蛋白；②血小板數20～30×109/L或<50×109/L，伴有明顯的黏膜出血或潛在出血的危險因素（如高血壓，胃潰瘍等）者，有治療指征，可用糖皮質類固醇；③血小板數<20×109/L，有明顯黏膜出血或有嚴重威脅生命的出血患者應該立即住院，行重危護理，套用大劑量靜脈糖皮質類固醇治療，靜脈注射大劑量丙種球蛋白和輸注血小板；④經內科治療4～6周，血小板數仍<30×109/L，有出血症狀，可行脾切除治療，亦根據血小板數作必要的術前準備；⑤經初步治療（糖皮質類固醇）或脾切除後，血小板數<30×109/L，有活動性出血，最常推薦的治療為靜脈注射大劑量丙種球蛋白，糖皮質類固醇，副脾切除和其他適當的藥物。
治療方法
ITP患者的治療選擇為：第一線治療包括口服強的松，靜脈注射大劑量丙種球蛋白，抗-D免疫球蛋白及脾切除；第二線治療為長春新鹼、硫唑嘌呤、環磷醯胺、達那唑及氨苯碸。處於調研性的治療有蛋白A免疫吸附、α-干擾素、肝素、他莫西芬、環孢菌素及聯合化療。目前常用的治療方法如下。
（一）一般支持治療 對急性出血嚴重，應注意休息，防止各種創傷及顱內出血。可用一般止血藥物如安絡血、氨甲環酸、止血敏、立止血等。出血嚴重時可輸新鮮血。採血後6小時內輸入為宜，可保持80%～90%血小板活力，而採血後24小時者，其活力明顯下降，一般不應採用。
（二）腎上腺糖皮質激素 是治療本病的首選藥物，其作用機理為：①可能減少血小板抗體生成，抑制抗體與血小板結合和（或）阻滯單核-巨噬細胞對結合抗體的血小板清除作用，減少血小板的過多破壞和在脾臟內的阻留，使血小板壽命延長；②降低毛細血管脆性，改善出血症狀；③刺激骨髓造血。對急性型和慢性型急性發作的出血症狀均有一定療效，近期有效率達70%～90%，但停藥易復發。強的松常用劑量為每日1～2mg/Kg 30～60mg，分3次口服，肝功能較差或長期對強的松無效者可改用強的松龍。症狀嚴重者可短期套用地塞米松或甲基強的松龍靜脈滴注，多數患者用藥後數天出血停止，約80%患者血小板數在2周內有所上升，待血小板恢復至正常或接近正常後逐漸減量，小劑量（每日5～10mg）維持治療約3～6個月。本病用激素治療後長期緩解者約在10%～30%，大多數病例仍反覆發作。腎上腺皮質激素的療效與血小板抗體的濃度有一定關係；抗體濃度不甚高者療效好，濃度較高或陰性者療效較差。
（三）脾切除 脾切除可減少血小板抗體的產生，消除血小板破壞的主要場所，是本病的有效治療方法之一。適應症：①糖皮質激素治療3～6個月無效；②糖皮質激素治療雖有效但發生對激素依賴性，即在停藥或減量後復發或需較大劑量（10mg/d以上）維持者；③對糖皮質激素有禁忌者，懷孕6個月以內有嚴重出血者；④51Cr標記血小板體表掃描脾區放射指數較高或脾與肝的比值增高者；⑤有顱內出血傾向者。目前國外有主張慢性型患者經糖皮質激素治療2～3周血小板數不能維持正常者宜選折性脾切除。約70%病例脾切除後1周內血小板恢復正常，必須維持2個月以上者方為有效，其中2/3可達不同程度的緩解，其餘病例無效。無效或復發的病例術後可再用激素治療，部分病例仍可有效。影響脾切除療效的因素有：術前患者血小板抗體濃度較高，留有副脾，或用51Cr標記血小板體表掃描破壞血小板主要部位不在脾臟者，老年患者。出血嚴重者手術死亡率高。年齡小於2歲切脾可影響免疫功能（易發生不易控制的感染）。心臟病不能耐受手術或妊娠期均不宜手術。為了保證手術順利進行，防止術中出血，手術前後仍可用激素治療。～
（四）免疫抑制劑治療 因非激素類免疫抑制劑除了非特異性抑制免疫反應外，還有抑制細胞生長和阻止細胞分裂的作用，所以目前一般不作首選治療。治療適應症：①長期使用糖皮質激素療效不明顯；②脾切除後無效或復發；③對糖皮質激素禁忌，又不適宜切脾者；④初治後數月至數年後復發的病例。通常與糖皮質激素合用。
1．長春新鹼（VCR） 1.5～2mg/次，每周1～2次，靜脈滴注維持6～8小時對難治型病例較好，療效需4～6周。一般用藥後1～2周血小板即回升，停藥後約2～3周大多數病例又可復發；也有間歇性給藥而可維持血小板不下降的報告。該藥副作用為周圍神經病變。
2．環磷醯胺 口服量為每日50～200mg；或靜脈注射，每隔3～4周一次，每次400～600mg，一般需3～6周才獲效果，血小板回升後再維持4～6周。
3．硫唑嘌呤1.5～3.5mg/Kg·d，分3次口服。一般需治療數月後才見療效，該藥較為安全，可以長期維持治療，但完全緩解者不多見。臨床上與強的松合用，療效更佳。
最近有人報告用西艾克（硫酸長春新鹼vindestine）治療ITP，並認為療效優於VCR。這些藥物可能有效，但都有嚴重的副作用，應慎用。
（五）大劑量丙種球蛋白靜脈滴注 （IVIG） 主要用於對糖皮質類固醇或其他化療無反應或有禁忌的患者，血小板<20×10^9/L或有潛在出血危險的患者。作用機理：阻斷Fc受體；IgG製劑中抗獨特型抗體阻斷自身抗體結合到循環的血小板；免疫調節作用。用量為靜脈滴注0.2～0.4g/Kg·d，連續5天。75%患者有血小板數增加，半數患者達到正常水平。一般3～4周內血小板數回到治療前水平。
（六）抗-（Rh）D免疫球蛋白 作用機理：①可逆性Fc受體阻斷，抗體包被的紅細胞與抗體包被的血小板與脾巨噬細胞競爭性結合，減少了抗體包被血小板的清除。②免疫調節作用。③抗體包被的紅細胞對脾臟的直接作用，產生脾切除樣作用。用藥劑量為20～75μg/Kg·d，用藥後一般10天內有血小板增加反應。可用於急慢性ITP患者的起始治療（誘導治療3次），也用於維持治療（7～10次），可長期套用（一年）推遲或免除脾切除，爭取得到自發緩解的機會。
（七）輸新鮮血及輸血小板懸液 主要用於搶救危重出血、外科手術或有嚴重併發症。血小輸入後存活時間短，且反覆輸注不同抗原血小板，患者體內可產生相應的同種抗體，結果可血小板輸注反應與輸入血小板迅速破壞而無效。
（八）其他 ①最近用達那唑（danazol）治療難治性ITP獲得某些成效。該藥是一種人工合成的無男性化副作用的蛋白同化激素，其作用可能是對抑制性T細胞作用，使血小板抗體產生減少，提高血小板數量，劑量為每日200～400mg，可與皮質激素合用，1～6周出現療效。；②血漿置換可清除抗體或免疫複合物，可在短期內迅速減少大量抗血小板抗體，提高血小板數量，適於新發作的急性型病人或嚴重出血病例，對慢性型可獲暫時療效。③氨肽素：成人口服量為1g每日3次，連續2個月。④脾區放射治療。⑤氨苯碸（DPS）治療老年ITP。其誘導緩解的機制尚不清楚，可能影響巨噬細胞介導的細胞毒性。單獨套用劑量為75mg/日。⑥小劑量肝素 已經證實肝素可中和血小板第4因子（PF4）對巨核細胞的抑制作用，使巨核細胞的生長發育得以恢復。⑦抗CD40L單克隆抗體：能特異性抑制ITP患者自身抗體的產生，美國1997年已用於治療SLE和ITP。⑧美羅華（抗CD20抗體）其作用機理可能是干擾了免疫發病機制，使產生血小板抗體的B細胞明顯減少。套用劑量375mg/m2靜脈滴注，每周一次，共4周。用藥後3周血小板開始上升。用於治療難治性ITP有效率可達50%，作用持續>6個月。⑨聯合治療：僅適用於單用類固醇、IVIG、IV抗-D無效的難治性ITP患者，治療措施為CHOP聯合化療、長春新鹼+IVIG+甲基強的松龍，對於血小板數極低的高危嚴重出血患者可聯合用IVIG和IV抗 –D。
