尼曼匹克氏病

尼曼匹克氏病（Niemaoh-Pickdisease簡稱NPD）又稱鞘磷脂沉積病（sphingomyelinlipidosis），屬先天性糖脂代謝性疾病。

簡介

尼曼匹克氏病的特點是全單核巨噬細胞和神經系統有大量的含有神經鞘磷脂的泡沫細胞。較高雪氏病少見。為常染色體隱性遺傳，以猶太人發病較多，其發病率高達1/25000。至少有五種類型。

診斷

1、肝脾腫大。

2、有或無神經系統損害或眼底櫻桃紅斑。

3、外周圍血淋巴細胞和單核細胞漿有空泡。

4、骨髓可找到泡沫細胞。

5、X線肺部呈粟粒樣或網狀浸潤。

6、有條件可作神經鞘磷脂酶活性測定，鞘神經鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴結活檢證實。

對原因不明的肝脾腫大患兒，不論是否伴有神經系統症狀，都應考慮本病的可能性，尤需注意同時伴有反覆肺部感染者。肝脾腫大、早期出現神經系統症狀和骨髓塗片找到典型的泡沫細胞即可對A型患兒作出初步診斷，但確診仍需依據酶活性檢測。由於正常白細胞中的鞘磷脂酶活性亦比較低，因此通常採用培養皮膚成纖維細胞作為檢測材料。酶作用底物以選擇2-十六烷醯氨基-4-硝基苯磷酸膽鹼為佳。已可通過DNA分析確診A、B型患者；對C型患者則必須用特殊方法檢測其細胞內膽固醇脂化能力始可確診。

治療

無特效療法，以對症治療為主，附脂飲食，加強營養。

尼曼匹克氏病

1、抗氧化劑：維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚和作用，減少脂褐素和自由基形成。

2、脾切除：適於非神經型、有脾功能亢進者。

3、胚胎肝移植：已有成功的報導。

發病機理

本病為神經鞘磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏致神經鞘磷脂代謝障礙。導致後者蓄積在單核0巨噬細胞系統內，出現肝、脾腫大，中樞神經系統退行性病變。

尼曼匹克氏病

神經鞘磷脂是由N-醯鞘氨醇與一個分子的磷酸膽鹼（phosphocholine）在C1、部位連線而成。神經鞘磷脂來源於各種細胞膜和紅細胞基質等。在細胞代謝衰老過程中被巨噬細胞吞噬後。

正常肝臟中此酶的活力最高，肝、腎、腦小腸亦富於此種酶。此病患者的肝、脾等組織中酶的活力降低至50%以下。患兒全身網狀內皮系統中可查見富含脂類的直徑為20～90μm的大型泡沫細胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴結等部位為主。這種泡沫細胞又稱為尼曼-匹克細胞，通常僅見一個偏位的小細胞核，染色質疏鬆；胞漿充滿脂類小滴（胞質體），在未染色片上呈“桑葚”狀，Giemsa染色時，胞漿呈藍或藍綠色，內有深淺不一的藍色顆粒。不同於Gaucher細胞的是：酸性磷酸酶染色呈弱陽性；Schultz反應（檢測膽固醇）呈陽性。亦可用位相顯微鏡或電鏡檢查鑑別兩者。

1914年Niëmann報導1例，患者在18月齡時死亡。1934年發現本現為神經磷沉積性疾病，至1966年才認識到是由於神經磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏所致。該酶缺少後，全身神經鞘磷脂代謝紊亂，神經磷脂沉積在單核-巨噬細胞系統和神經組織細胞中。

臨床表現

多見於2歲以內嬰幼兒，亦有在新生兒期發病的。

急性神經型

（A型或嬰兒型）：為典型的尼曼-匹克（占85%），多在生後3～6月內，少數在生後幾周或1歲後發病。初為食欲不振、嘔吐、餵養困難、極度消瘦，皮膚乾燥呈臘黃色，進行性智力、運動減退，肌張力低軟癱，終成白痴，半數有眼底櫻桃紅斑（cherryred spot）、失明，黃疸伴肝脾大。貧血、惡液質，多因感染於4歲以前死亡。皮膚常出現細小黃色瘤狀皮疹有耳聾。神經鞘磷脂累積量為正常的20～60倍，酶活性為正常的5～10%，最低<1%。

尼曼匹克氏病臟器結果

非神經型

（β型或內臟型）：嬰幼兒或兒童期發開門見山，病程進展慢，肝脾腫大突出。智力正常，無神經系症狀。可活至成人。SM累積量為正常的3～20倍，酶活性為正常的5～20%，低者同A型。

幼年型

（C型慢性神經型）：多見兒童，少數幼兒或少年發病。生後發育多正常，少數有早期黃疸。常首發肝脾腫大，多數在5～7歲出現神經系統症狀（亦可更早或遲到青年期）。智力減退，語言障礙，學習困難，感情易變，步態不穩，共濟失調，震顫，肌張力及腱反射亢進，驚厥，痴呆，眼底可見櫻桃紅斑或核上性垂直性眼肌癱瘓。可活至5～20歲，個別可活到30歲。SM累積量為正常的8倍，酶活性最高為正常的50%，亦可接近正常或正常。

尼曼匹克氏病肝脾腫大

Nova-scotia型

（D型）：臨床經過較幼年型緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經症狀，多於學齡期死亡，酶活性減低。

成年型

成人發病，智力正常，無神經症狀，不同程度肝脾腫大。可長期生存。SM累積量為正常4～6倍，酶活性正常。

併發症

肝脾淋巴結腫大及慢性肺疾病，肺心病，驚厥，生長發育遲緩，可導致肝硬化，肝功能衰竭，發生門脈高壓及腹水，發展為脾功能亢進，全血細胞減少，進行性共濟失調，張力障礙及痴呆，伴有反覆肺部感染，青春期可發生精神障礙。

輔助檢查

1、血象 血紅蛋白正常或具有輕度貧血；脾亢時顯時白細胞減少。單核細胞和淋巴細胞常顯示特徵空泡，約8～10個，具有診斷價值。電鏡下這些空泡系充滿類脂的溶酶體。血小板數正常，晚期有脾亢和骨髓明顯侵犯時間減少。患者白細胞缺乏神經磷脂酶活性。

2、骨髓象 含有典型的尼慢-匹克細胞，常稱泡沫細胞，核細胞直徑20～100μm；核較小，圓形或卵圓形，一般為單個，也可有雙核；胞漿豐富，充滿圓滴狀透明小泡，類似桑椹狀或泡沫狀。電鏡下顯示小泡周圍有部分膜層結構環繞。用位相顯微鏡對未染色標本作檢查，可顯示細胞漿內呈小泡泡狀，與高雪細胞不同。在偏光下觀察，小泡呈雙折射性；在紫外線下螢光呈綠黃爭。生化特點PAS反應弱陽性，胞漿內的小泡壁呈陽性，小泡中心陰性；酸性磷酸酶、鹼性磷酸酶、蘇丹黑均呈陰性反應。

3、血漿膽固醇、總脂可升高，SGPT輕度升高。

4、尿排泄神經鞘磷脂明顯增加。

5、肝、脾和淋巴結活檢均有成堆、成片或瀰漫性泡沫細胞浸潤。神經鞘磷脂。

6、X線檢查：無特徵性X線表現，在長期存活病例，由於充脂性組織細胞在骨骼內大量增殖可表現骨質疏鬆、髓腔增寬、骨皮質變薄，甚至長骨可出現局灶性破壞區，但無骨骼膨大畸形改變。嬰兒期以後肺泡受充脂性組織細胞浸潤，肺部可見類似組織細胞增生X症的表現。總之無特異性，僅提供輔助診斷的依據。

7、測定白細胞或培養的纖維母細胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同。

鑑別診斷

1、高雪病嬰兒型：以肝大為主，肌張力亢時，痙攣，無眼底櫻桃紅斑，淋巴細胞漿無空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到高雪細胞。

2、Wolman病：無眼底櫻桃紅斑，X線腹部平片可見雙腎上腺腫大，外形不變，有瀰漫性點狀鈣化陰影。淋巴細胞胞漿有空泡。

3、GM神經節苷酶脂病Ⅰ型：出生即有容貌特徵，前額高、鼻樑低、皮膚粗，50%病例有眼底櫻桃紅斑和淋巴細胞漿有空泡。X線可見多發性骨發育不全，特別是椎骨。

4、Hurler病（粘多糖Ⅰ型）：肝脾大，智力差，淋巴細胞胞漿有空泡，骨髓有泡沫細胞等似NPD。心臟缺損，多發性骨發育不全，無肺浸潤。尿粘多糖排出增多，中性粒細胞有特殊顆粒。6月後外形，骨骼變化明顯，視力減退，角膜混濁。