富馬酸比索洛爾

富馬酸比索洛爾為β受體阻滯劑，對支氣管和血管平滑肌的β1－受體有高親和力，從而使血管擴張，血壓降低。適用於高血壓、冠心病、及中度至重度慢性穩定性心力衰竭等症。

基本介紹

• 藥品名稱：富馬酸比索洛爾
• 外文名稱：Bisoprolol Fumarate
• 是否處方藥：非處方藥
• 規格：2.5mg/片；5mg/片

基本信息

【成份】

本品主要成分為富馬酸比索洛爾

【性狀】

本品為薄膜衣片。

適應症

高血壓、冠心病（心絞痛）。

伴有心室收縮功能減退（射血分數35%，根據超聲心動圖確定）的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類藥物治療。

用法用量

對於所有適應症：

應在早晨並可以在進餐時服用本品，用水整片送服，不應咀嚼。

高血壓或心絞痛的治療：

通常每日一次，每次5mg富馬酸比索洛爾。

慢性穩定性心力衰竭的治療：

使用比索洛爾治療慢性穩定性心力衰竭應從低劑量開始，按以下方案逐漸增加劑量：

 1.25mg，每日1次，用藥1周，如果耐受性良好，則增加至

 2.5mg，每日1次，繼續用藥1周，如果耐受性良好，則增加至

 3.75mg，每日1次，繼續用藥1周，如果耐受性良好，則增加至

 5mg，每日1次，繼續用藥4周，如果耐受性良好，則增加至

 7.5mg，每日1次，繼續用藥4周，如果耐受性良好，則增加至

 10mg，每日1次，作為維持治療

最大推薦劑量為10mg，每日1次。

肝、腎功能不全者：

輕中度肝、腎功能不全的患者通常不需要調整劑量。晚期腎功能衰竭（肌酐清除率<20ml/min）和嚴重肝功能異常的患者，每日劑量不得超過10mg。

禁忌

比索洛爾禁用於以下患者：

1. 急性心力衰竭或處於心力衰竭失代償期需用靜注正性肌力藥物治療的患者

2. 心源性休克者

3. 二度或三度房室傳導阻滯者（無心臟起搏器）

4. 病竇綜合症患者

5. 竇房阻滯者

6. 心動過緩者，治療開始時心率少於60次/分鐘

7. 血壓過低者（收縮壓低於100mmHg）

8. 嚴重支氣管哮喘或嚴重慢性肺梗阻的患者

9. 外周動脈阻塞型疾病晚期和雷諾氏綜合徵患者

10. 未經治療的嗜鉻細胞瘤患者

11. 代謝性酸中毒患者

12. 已知對比索洛爾及其衍生物或本品任何成分過敏的患者

藥理毒理

藥理學：

比索洛爾是一種高選擇性的β1－腎上腺受體拮抗劑，無內在擬交感活性和膜穩定活性。比索洛爾對支氣管和血管平滑肌的β1－受體有高親和力，對支氣管和血管平滑肌和調節代謝的β2－受體僅有很低的親和力。因此，比索洛爾通常不會影響呼吸道阻力和β2－受體調節的代謝效應。比索洛爾在超出治療劑量時仍具有β1－受體選擇性作用。

對照的臨床研究表明，每天10mg劑量的比索洛爾與每天100mg阿替洛爾，100mg美托洛爾或160mg普萘洛爾的效果相當。

比索洛爾無明顯的負性肌力效應。

口服比索洛爾3－4小時後達到最大效應。由於半衰期為10－12小時，比索洛爾的效應可以持續24小時。比索洛爾通常在2周后達到最大抗高血壓效應。

毒理學：

大鼠的生殖毒性研究表明，比索洛爾不影響大鼠的生殖能力和一般生殖行為。

藥代動力學

比索洛爾從胃腸道幾乎完全被吸收（>90%）。由於肝臟首過效應很小（<10%），故其表現出高達約90%的生物利用度。比索洛爾的血漿蛋白結合率約為30%，分布容積為3.5升/公斤，總清除率約為15升/小時。每天一次給藥後血漿半衰期為10－12小時，在血漿中可維持24小時。

比索洛爾通過兩條途徑從體內排出。50%通過肝臟代謝為無活性的代謝產物然後從腎臟排出，剩餘50%以原形藥的形式從腎臟排出。由於藥物從腎臟和肝臟清除的比例相同，輕中度肝、腎臟功能異常患者不需要進行劑量調整。對於慢性穩定性心力衰竭伴有肝功能受損或腎功能不全的患者的藥代動力學尚無研究。

比索洛爾的動力學為線性，與年齡無關。

【貯藏】

2.5mg：25C以下保存。 5mg：30C以下保存。

藥典修訂

2010版中國藥典修訂增訂內容：

富馬酸比索洛爾（徵求意見稿）

Fumasuan Bisuoluo’er

Bisoprolol Fumarate

（C18H31NO4）2·C4H4O4 766.96

本品為（±）1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]-苯氧基]-3[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富馬酸鹽。按乾燥品計算，含（C18H31NO4）2·C4H4O4 不得少於99.0%。

【性狀】 本品為白色粉末；無臭。

本品在水中極易溶解，在乙醇中易溶，在丙酮中微溶，在乙醚中不溶。

熔點 本品的熔點（附錄Ⅵ C）為100℃～104℃。

【鑑別】 （1）取本品約10mg，加水2ml溶解，加高錳酸鉀試液1～3滴，紫紅色應褪去，並有棕黃色沉澱生成。

（2） 取本品，加水溶解並分別稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液A和每1ml中約含0.01mg的溶液B，照紫外－可見分光光度法（附錄Ⅳ A）測定，溶液A在271nm的波長處有最大吸收；溶液B在223nm的波長處有最大吸收。

（3） 本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集859圖）一致。

【檢查】 酸度 取本品0.50g，加水10ml溶解後，依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應為6.0～7.0。

溶液的澄清度 取本品0.50g，加水10ml溶解後，溶液應澄清（附錄Ⅸ B）。

有關物質 取本品適量，用水溶解並稀釋製成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加水稀釋製成每1ml中約含5μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測定。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調節pH值至4.5）－乙腈(90∶10)為流動相A，以0.05mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調節pH值至4.5）－乙腈(25∶75)為流動相B；按下表進行梯度洗脫，檢測波長為225nm。比索洛爾峰保留時間約為15分鐘，理論板數按比索洛爾峰計不低於3000，比索洛爾峰與其相對保留時間1.03處色譜峰之間的分離度應符合要求。量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主峰峰高約為滿量程的25%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如顯雜質峰（富馬酸峰及溶劑峰除外），單個雜質峰面積不得大於對照溶液比索洛爾主峰面積的1/2（0.5%）；各雜質峰面積之和不得大於對照溶液比索洛爾主峰峰面積(1.0%)。

時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	95	5
40	10	90
45	10	90
50	95	5
60	95	5

乙醇、異丙胺、醋酸乙酯和環氧氯丙烷 照殘留溶劑測定法（附錄Ⅷ P）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用100%聚二甲基聚氧矽烷為固定相的毛細管柱或極性相當的毛細管柱，程式升溫，35℃保持10min，以5℃/min的升溫速率升至80℃，保持2min，再以30℃/min的速率升至200℃，保持10min。氫火焰離子化檢測器（FID），檢測器溫度為250℃；進樣口溫度為120℃；

測定法 分別精密稱取乙醇、異丙胺、醋酸乙酯和環氧氯丙烷各適量，用二甲基亞碸作為溶劑配製成每1ml中含乙醇約500μg、異丙胺約100μg、醋酸乙酯約500μg和環氧氯丙烷約50μg的溶液，作為對照品溶液；另取本品約0.1g，精密稱定，加二甲基亞碸1ml使溶解，搖勻，作為供試品溶液；精密量取對照品溶液和供試品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算，含乙醇不得過0.5%，異丙胺不得過0.1%，醋酸乙酯不得過0.5%，環氧氯丙烷不得過0.05%。

乾燥失重 取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.3%（附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬 取本品1.0g，加水23ml溶解後，加醋酸鹽緩衝液（pH3.5）2ml，依法檢查（附錄Ⅷ H 第一法），含重金屬不得過百萬分之十。

【含量測定】 取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解後，照電位滴定法（附錄Ⅶ A）,用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於38.35mg的（C18H31NO4）2·C4H4O4。

【類別】 選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑。

【貯藏】 遮光，密閉保存。

【製劑】 （1）富馬酸比索洛爾片 （2）富馬酸比索洛爾膠囊

臨床研究

【功效主治】

用於原發性高血壓、心絞痛的治療。 【化學成分】 本品主要成份及其化學名稱為：1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富馬酸鹽。

【藥理作用】

本品是選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑。無內在擬交感活性和膜穩定作用。不同模型動物實驗表明它與β1-受體的親和力比β2-受體大11～34倍，對β1受體的選擇性是同類藥物阿替洛爾（Atenolol）的4倍。本品作用時間長（24小時以上），連續服用控制症狀好且無耐受現象，對呼吸系統副作用極小，未見對脂肪分解代謝的影響。

【藥物相互作用】

1 本品與其他抗高血壓藥物並用時降壓作用增強。

2 本品與利血平、甲基多巴、氯壓定或氯苯醋胺咪聯用可減慢心率。

3 與利血平聯用時，需在本藥停用幾天之後才能停用利血平。

4 與心痛定聯用能增強本品的抗高血壓效果。

5 與異搏停或硫氮酮類鈣離子拮抗劑或其他抗心律失常藥共同使用時，需對病人監護，因可致低血壓、心動過緩及其他。

【不良反應】

1 服藥初期可能出現有輕度乏力、胸悶、頭暈、心動過緩、嗜睡、心悸、頭痛和下肢浮腫等，繼續服藥後均自動減輕或消失。

2 在極少數情況下會出現胃腸紊亂（腹瀉、便秘、噁心、腹疼）及皮膚反應（如紅斑、瘙癢）。

3 偶見血壓明顯下降，脈搏緩慢或房室傳導失常。

4 有時產生麻刺感或四肢冰涼，在極少情況下，會導致肌肉無力，肌肉痛性痙攣及淚少。

5 對間歇性跛行或雷諾現象的病人，服藥初期，病情可能加重，原有心肌功能不全者亦可能病情加劇。

6 偶爾會出現氣道阻力增加。

7 對伴有糖尿病的年老患者，其糖耐量可能降低，並掩蓋低血糖表現（如心跳加快）。

【禁忌症】

1 休克、房室傳導障礙（二度和三度房室傳導阻滯）、病竇綜合症、竇房阻滯、心動過緩（50/分以下），血壓過低，支氣管哮喘及外周循環障礙晚期。

2 腎上腺瘤（嗜鉻細胞瘤），僅在使用α-受體阻斷劑後方能服用本品。