鈣離子拮抗劑:發展史,相關的幾個概念,作用機制,藥物分類,藥理作用,體內過程,臨床

鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers)，早期曾經稱為鈣離子拮抗藥(calcium antagonists)是一類在通道水平上選擇性阻滯Ca2+經細胞膜上的鈣離子通道進入細胞內，降低細胞內Ca2+濃度的藥物。

維拉帕米、普尼拉明是最早發現的鈣通道阻滯藥。鈣離子拮抗劑有選擇性和非選擇性的區分。這與鈣離子通道存在多種亞型，以及在各種組織器官分布及生理特性均有密切關係。L-亞型鈣通道最重要，存在於心肌、血管、平滑肌和其他組織中，是細胞興奮時鈣內流的主要途徑。二氫吡啶類鈣拮抗劑具有L-亞型鈣通道特殊選擇性，L-亞型鈣通道又稱為二氫吡啶敏感鈣通道。鈣通道阻滯劑作為心血管系統藥物的使用是重大發現，不但在疾病治療上具有重大價值，而且推動離子通道作為一個新的藥物靶點深入的基礎及套用研究，具有劃時代的意義。

鈣通道阻滯劑因其化學性質和結構不同以及對組織器官的選擇性不同，曾具有多種分類方法。

譬如：根據其化學結構和藥理作用分；按照藥物的研發軌跡及作用特點分；按照電壓依賴性鈣通道的亞型。1992年國際藥理學聯合會（IUPHAR）按照電壓依賴性鈣通道的亞型將鈣通道阻斷劑分為三類，目前藥理課本中多採用此法分類。

鈣離子通道拮抗藥能選擇性地阻滯細胞膜電壓依賴性鈣通道的Ca2+內流，利用其對心血管系統的作用，可治療高血壓、心絞痛及心率失常等疾病。

基本介紹

中文名：鈣離子拮抗劑
外文名：calcium channel blockers
別名：鈣通道阻滯藥、鈣離子拮抗藥
臨床套用：主要治療心血管系統疾病
不良反應：顏面潮紅、頭痛、眩暈、噁心等
英文縮寫：CCB

發展史,相關的幾個概念,作用機制,藥物分類,藥理作用,體內過程,臨床套用,主要不良反應,

發展史

鈣拮抗藥(calcium antagonists)是六十年代發展起來的具有重要理論意義和實用價值的一類新藥。1967年德國Fleckenstein等發現維拉帕米對心臟的作用與溶液中去掉Ca2+後作用相似，能降低心臟的收縮性，而不影響膜電位的變化和幅度，故稱之為鈣離子拮抗藥(calcium antagonists)。起初，鈣拮抗藥狹義指那些選擇性阻滯Ca2+經電位依賴性慢通道跨細胞膜內流的藥物，其代表藥物有維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓等。儘管它們的化學結構不同，但均能阻滯細胞外鈣離子經細胞膜上的慢通道（因經此通道進入細胞內的離子絕大多數情況下是鈣離子，故又稱鈣通道）進入細胞。隨著研究的不斷深入，鈣拮抗藥概念漸漸擴大，人們喜歡把能抑制Ca2+跨膜內流的藥物時髦地冠以鈣拮抗藥的名稱。鈣拮抗藥一般指對細胞內的Ca2+所引發的生物效應無明顯抑制作用，也不顯著影響細胞內鈣離子釋放的藥物，而是選擇性阻滯細胞膜鈣通道，阻抑細胞外Ca2+內流，減少細胞內可利用Ca2+而發揮作用，屬鈣離子拮抗藥。因此，本類藥物又被叫做鈣通道阻斷藥(calcium channel blockers)、鈣內流阻滯藥(calcium entry blockers)、鈣內流抑制藥(calcium entry inhibitors)。

作用機制

受體調控的鈣通道(ROC，RECEPTOR OPERATED CALCIUM CHANNEL)

電壓依賴的鈣通道(VDC,voltage dependent calcium channel)，根據其電導值及動力學特性的不同又分為L-、N-、T-、P-、Q-、R-型。心血管系統以L-、T-型為主。鈣拮抗藥主要作用於L-型。

L-型鈣通道由α1、α2、β、γ、δ五個亞單位組成。其中α1為功能亞單位，有四個重複結構域(domain),每域含6個跨膜片段，分別為S1-S6。S4為鈣通道的電壓敏感區S5-S6之間形成小孔供Ca2+通透。

L-型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥（二氫吡啶類、地爾硫卓類及苯烷胺類）的結合受體。這些結合受體是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及地爾硫卓類結合點在細胞膜內側，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結合位點在細胞膜外側。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結合後，通過降低通道的開放機率（p）來減少外Ca2+內流量。近來還發現鈣通道阻滯藥與鈣通道的結合力和膜去極化呈正比，即通道開放機率越高，鈣通道阻滯藥與通道結合力越強。

藥物分類

鈣通道阻滯劑因其化學性質和結構不同以及對組織器官的選擇性不同，曾具有多種分類方法。

1、根據其化學結構和藥理作用分

鈣通道阻滯劑的化學結構迥異，藥理作用也不盡相同。隨著研究的不斷深入，被稱為鈣通道阻滯劑的藥物日益增多，為了合理用藥，世界衛生組織（WHO）把鈣拮抗藥歸納為選擇性和非選擇性鈣通道阻滯劑兩大類；又根據其化學結構和藥理作用不同，將進一步分為六類。

（一）選擇性鈣通道阻滯劑

I類苯烷胺類(phenylalkylamines, PAAs)：維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil) 等。

II類二氫吡啶類(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)等。

III類地爾硫卓類(benzothiazepines, BTZs)：地爾硫卓(diltiazem)、克侖硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)等。

（二）非選擇性鈣通道阻滯劑

IV類氟桂利嗪類：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)等。

V類普尼拉明類：普尼拉明(prenylamine)等。

VI類其他：哌克昔林(perhexiline)等。

2、按照藥物的研發軌跡及作用特點分

按照藥物的研發軌跡及作用特點不同，也可將鈣通道阻滯藥分為三代：

第一代代表藥有verapamil、nifedipine、diltiazem。其療效穩定，不良反應少，在抗心律失常、抗高血壓及防治心絞痛方面被廣泛套用。

第二代代表藥有felodipine、nicardipine、nitrendipine、nimodipine等。該類藥物在二氫吡啶結構基礎上發展起來，具有高度的選擇性，其性質穩定，療效確切。

第三代代表藥有pranidipine、amlodipine、bepridil等。該類藥物除了具有高度的血管選擇性外，兼有t1/2長、作用持久的特點。

3、按照電壓依賴性鈣通道的亞型

1992年國際藥理學聯合會（IUPHAR）按照電壓依賴性鈣通道的亞型（L、T、N、P、R、O）將鈣通道阻斷劑分為三類：

Ⅰ類選擇性作用於L-型鈣通道的藥物。根據其化學結構特點，又分為4亞類：

Ⅰa類二氫吡啶類：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。

Ⅰb類苯並噻氮卓類：也稱地爾硫卓類：地爾硫卓、克侖硫卓、二氮呋利等。

Ⅰc類苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。

Ⅰd類粉防己鹼。

Ⅱ類選擇性地作用於其他電壓依賴性鈣通道的藥物

（1）作用於T-型鈣通道：米貝地爾、苯妥英鈉。

（2）作用於N--型鈣通道：芋螺毒素。

（3）作用於P--型鈣通道:蜘蛛毒素。

Ⅲ類非選擇性鈣通道調節藥

主要有普尼拉明、苄普地爾、卡羅維林和氟桂利嗪等。

藥理作用

1．對心肌的作用

（1）負性肌力作用

（2）負性頻率和負性傳導作用

2．對平滑肌的作用

（1）血管平滑肌：因血管平滑肌的肌漿網的發育較差，血管收縮時所需要的Ca2+主要來自細胞外，故血管平滑肌對鈣通道阻滯藥的作用很敏感。該類藥物能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側枝循環量，治療心絞痛有效。

腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。

鈣通道阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用於治療外周血管痙攣性疾病。三種鈣通道阻滯藥對心血管作用的比較見表21-1。

（2）其他平滑肌：鈣通道阻滯藥對支氣管平滑肌的鬆弛作用較為明顯，較大劑量也能鬆弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。

3．抗動脈粥樣硬化作用

4．對紅細胞和血小板結構與功能的影響

5．對腎臟功能的影響

體內過程

鈣通道阻滯劑口服均能吸收，但因首關效應強，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%~90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質，然後經腎臟排出。

臨床套用

鈣通阻滯劑的臨床套用主要是用於心血管系統疾病：

1．高血壓

2．心絞痛

3．心律失常

4．腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可預防由蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣及腦栓塞。

5．其他鈣通道阻滯藥用於外周血管痙攣性疾病，硝苯地平和地爾硫卓可改善大多數雷諾病患者的症狀。還用於預防動脈粥樣硬化的發生。

主要不良反應

鈣通道阻滯藥相對比較安全，但由於這類藥物的作用廣泛，選擇性相對較低。不良反應與其鈣通道阻滯、血管擴張以及心肌抑制等作用有關。其一般不良反應有：顏面潮紅、頭痛、眩暈、噁心、便秘等。維拉帕米及地爾硫卓嚴重不良反應有低血壓及心功能抑制等。

鈣離子拮抗劑