多發性骨髓瘤化療藥物敏感基因的鑑定與作用機理研究

《多發性骨髓瘤化療藥物敏感基因的鑑定與作用機理研究》是依託蘇州大學，由楊林擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：多發性骨髓瘤化療藥物敏感基因的鑑定與作用機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：楊林
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

腫瘤細胞耐藥性產生是腫瘤化療失敗的主要原因，特別是對於嚴重依賴化療為主要治療手段的血液腫瘤，比如骨髓瘤來說，解決耐藥性產生的原因、找到決定化療敏感性的基因是一個迫切而且意義重大的課題，不僅可以在分子水平上更好的了解腫瘤耐藥性產生的機制，而且這些基因有望作為新的治療靶點和個性化治療檢測標記物。因此我們利用 RNA 干擾文庫，在國際上首次篩選出了一組化療藥物敏感候選基因，經過前期工作驗證，發現ZO1（zonula occludens 1）基因的表達有可能代表了對萬珂等化療藥物是否敏感的關鍵因子。我們據此提出了一個中心假設，即ZO1基因代表了新型骨髓瘤化療藥物敏感基因，並制定了一系列研究方案對該基因在耐藥性發生上的作用進行深入驗證，並對其分子作用機理展開研究。

結題摘要

蛋白酶體抑制劑藥物在臨床上的套用雖然極大改變了多發性骨髓瘤的治療效果，但是這些藥物的使用主要依靠臨床經驗來施行，而且腫瘤細胞耐藥性的出現成為了最終治療失敗的主要原因。因此，解決耐藥性產生的原因、找到決定化療敏感性的基因是一個迫切而且意義重大的課題，不僅可以在分子水平上更好的了解腫瘤耐藥性產生的機制，而且這些基因有望作為新的治療靶點和個性化治療檢測標記物。我們首次證實了TJP1分子（也稱作ZO-1）是一種新型的漿細胞蛋白酶體抑制劑易感性的決定因素。TJP1抑制具有催化活性的免疫蛋白酶體亞基PSMB8和PSMB9的表達，降低蛋白酶的活性，從而提高了蛋白酶體抑制劑在體外和體內的敏感性。對TJP1作用機理的深入研究顯示：TJP1通過抑制EGFR/JAK1/STAT3信號通路來實現對PSMB8和PSMB9表達的控制。在臨床上，我們發現當患者骨髓瘤細胞高表達TJP1時，患者表現出了對硼替佐米治療的良好應答以及更長的生存期，這些發現進一步支持了TJP1作為一個生物標記物來鑑定對硼替佐米治療效果的可能性，從而使得病人可以從蛋白酶體抑制劑的治療中收益。 該研究成果已投遞Cancer Cell，獲得審稿人修改要求，正在修改之中。