埃博黴素

埃博黴素(epothilone)是一類大環內酯類化合物，由德國國家生物技術中心(GBF)的G. Höfle等人於1993年首次報導。從粘細菌亞目的纖維堆囊菌菌株發酵液中可以分離埃博黴素，其主要組分為Epothilone A和B。

它們具有的類似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性使它成為了新一代抗有絲分裂藥物,其作用機制與紫杉醇類藥物類似,可與微管蛋白結合導致癌細胞無法順利進行有絲分裂,進而使癌細胞產生凋亡。埃博黴素在抗腫瘤譜、抗腫瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均優於紫杉醇,有望發展成為比紫杉醇更有效的抗腫瘤藥物。

基本介紹

• 中文名：埃博黴素
• 分子式：C27H41NO6S
• 分子量：507.68
• 507.68：152044-54-7

發現

埃博黴素

1995年，默克研究院的D.M.Bollag等在大規模篩選微管抑制劑時發現一株纖維堆囊菌SMP 44的發酵提取物具有抑制微管解聚的活性，經分析鑑定該活性組份為Epothilone A和B，它與紫杉醇具有相同的抑制腫瘤細胞生長的作用機制，並且對多重耐藥腫瘤細胞和耐紫杉醇的腫瘤細胞均表現強大的抗癌活性。

除具有活性方面的優勢之外，埃博黴素具有較紫杉醇簡單的化學結構和良好的水溶性，而且可以發酵法生產。因此從1995年發現Epothilone的微管解聚抑制活性以來，其相關研究已引起全球的極大的熱情和關注。

作用機制和前景

Epothilones的抗腫瘤機制是與微管的α, β- 微管蛋白異二聚物的β亞單位結合,促進微管蛋白的聚合,抑制它的解聚,使細胞不能進行正常的有絲分裂,進而導致細胞死亡。Epothilones具有廣譜抗腫瘤活性,它對乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結腸癌等人類腫瘤的IC50均在納摩爾級別。

科學研究發現，雖然埃博黴素的作用機理與紫杉醇相似，但埃博黴素在許多方面優於紫杉醇：抗癌活性比紫杉醇高；能抑制所有的對紫杉醇過敏的或對紫杉醇抗藥的腫瘤細胞；對有多種抗藥性的癌症有較好的治療效果；對一些多種藥物治療未果的癌症病人依然有治療效果；不受細胞排毒蛋白（PhosphoglycoproteinEffluxPump）的作用，故沒有紫杉醇類的抗藥性問題。此外，由於化學結構比紫杉醇簡單，埃博黴素具有更好的化學修飾與最佳化潛力。在國外，埃博黴素B及其某些類似物已經進入三期臨床試驗。這個事實也驗證了上述結論。不過，研究還發現，埃博黴素仍然存在一些毒副作用。要解決埃博黴素本身作為藥物的某些缺陷，我們必須對埃博黴素進行更多更廣的結構最佳化，以期得到藥性更為優異的抗癌新藥。然而，由於沒有有效的埃博黴素快速合成方法，對其結構改造非常不充分。所以，以埃博黴素為先導藥物分子進行新藥開發，具有極大的潛力。

詳細資訊

至2010年，已有六種埃博黴素類化合物進入了臨床試驗：百美時施貴寶（Squibb）公司的埃博黴素B的另一個半合成類似物BMS-310750；諾華（Novartis）公司的埃博黴素B（EPO906）及其類似物（ABJ879）；還有羅氏（Roche）公司的埃博黴素D(KOS-862)和埃博黴素D的類似物 KOS-1584；以及先靈（Schering）公司的埃博黴素B的類似物ZK-Epo。大量的臨床研究結果顯示出該類化合物有極大的藥用價值。

2007年10月16日，美國食品藥品管理局(FDA)批准ix-abepilone上市，是第一個批准上市的epothilones類似物，主要作為晚期乳腺癌的用藥，能夠與卡培他濱聯合用於蒽環類抗生素和紫杉烷治療失敗後的轉移或局部惡性乳腺癌的治療，也可單獨用於蒽環類、紫杉烷和卡培他濱治療失敗後的轉移或局部惡性乳腺癌的治療。

我國的山東大學、中科院上海有機所、齊魯工業大學等研究機構在埃博黴素的菌種篩選、化學合成、發酵生產、製劑開發等方面最早開展了相關研究。隨著研發工作的深入，埃博黴素終將在人類癌症治療方面發揮巨大作用。