伊沙匹隆（Ixabepilone）是一種半合成的埃博黴素內醯胺類似物，它是全球第一個埃博黴素類抗腫瘤藥物。與紫杉醇藥物相比，兩者結構不一樣，但作用機制類似，都是通過干預癌症細胞的分裂使腫瘤細胞凋亡。伊沙匹隆原研企業為百時美施貴寶，最早於 2007 年 10 月獲 FDA 批准，用於單藥或聯合卡培他濱治療蒽環類、紫杉烷衍生物和卡培他濱治療無效的轉移性或局部進展的晚期乳腺癌。
基本介紹
- 中文名：伊沙匹隆
- 英文名：Ixabepilone
- 化學式：C27H42N2O5S
- 分子量：506.70
- CAS登錄號：NO. 219989-84-1
- 水溶性：可溶於乙醇、水（1：9）溶液
- 外觀：透明油狀、凍乾後為白色絮狀粉末
- 套用：癌症
化合物簡介,基本信息,物化性質,相關研究,研究進展,合成,藥物說明,藥理機制,藥代動力學,藥物相互作用,不良反應,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：伊沙匹隆
中文別名：2-[4-[4-(2-嘧啶)-1-哌嗪]丁基]-1,2-苯並異噻唑-3(2H-)-酮-1,1-二氧化物
英文名稱：1,1-dioxo-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,2-benzothiazol-3-one;(1R,5S,6S,7R,10S,14S,16S)-6,10-Dihydroxy-1,5,7,9,9-pentamethyl-14-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-17-oxa-13-azabicyclo[14.1.0]heptadecane-8,12-dione
英文別名：ABT 702 dihydrochloride; Ipsapironum; IPSAPIRONE; Ipsapirona;Ixabepilone
CAS號：95847-70-4
分子式：C19H23N5O3S
分子量：401.48300
精確質量：401.15200
PSA：95.09000
LogP：2.24510
物化性質
密度：1.345
沸點：629.8ºC at 760mmHg
閃點：334.7ºC
折射率：1.622
蒸汽壓： 1.93E-20mmHg at 25°C
相關研究
研究進展
xempra（Ixabepilone，伊沙匹隆）是一種類似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃坡黴素(epothilones)類抗腫瘤化療新藥，由施貴寶公司研發生產。2007年10月FDA批准Ixempra單藥或與卡培他濱聯用用於治療蒽環類、紫杉烷衍生物和卡培他濱治療無效的轉移性或局部進展的晚期乳腺癌。埃坡黴素(epothilones)：是一類十六元環的大環內酯類藥物，最早由Holfe和Reichenbach兩人在1992年從粘細菌Sorangium cellulosum種中分離得到，Ixabepilone（BMS-247550）是半合成epothiloneβ內醯胺類似物，屬於新一代抗有絲分裂藥物，其作用機制與紫杉醇類藥物（taxanes）類似，可與微管蛋白結合導致癌細胞無法順利進行有絲分裂，進而使癌細胞產生凋亡，在抗腫瘤譜、抗腫瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均優於紫杉醇。
Ixempra是第一個埃博黴素類全新抗腫瘤藥物，可與微管蛋白結合而導致癌細胞不能順利進行有絲分裂，最終使腫瘤細胞凋亡。Ixempra具有全新的化學結構，與紫杉類具有不同的微管結合位點，因此具有更強的抗腫瘤活性。而且，Ixempra對腫瘤耐藥機制易感性低。
1.Ixempra單藥治療
在Ixempra單藥治療蒽環類、紫杉類和卡培他濱耐藥轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中，乳腺癌患者靜脈輸注Ixempra40mg/m3小時，每3周1個療程，直至疾病進展（PD）。結果顯示，在113例可評估患者中，ORR為11.5%，疾病穩定（SD）率為50.0%，中位無進展生存期（PFS）為3.1個月。在3～4級毒性反應中以中性粒細胞減少發生率最高（54%），其他還可見外周神經毒性、虛弱、肌痛、黏膜炎等。
2.Ixempra聯合治療
CA163046研究是一項隨機Ⅲ期臨床試驗。該研究納入了752例對蒽環類和紫杉類耐藥的轉移性或局部晚期乳腺癌患者。患者被隨機分為聯合治療組（n=375）和單藥治療組（n=377），分別接受Ixempra（40mg/m，靜脈輸注>3小時，d1，q3w）+卡倍他濱（每日2000mg/m，分2次口服，d1～d14，q3w）或卡倍他濱單藥治療（每日2500mg/m，分2次口服，d1～d14，q3w）。研究者對既往治療耐藥進行了嚴格定義：接受蒽環類和紫杉類輔助化療或轉移性疾病治療後腫瘤快速進展的轉移性乳腺癌。該研究的主要終點為PFS[採用盲法獨立放射影像學評估（IRR）]；次要終點為ORR、至緩解時間、緩解持續時間和總生存期（OS）。
結果顯示，兩組患者年齡、KPS評分、既往接受過轉移性疾病治療方案、既往接受過的治療等基線特徵相似，具有可比性。此外，兩組患者的病灶數、內臟轉移情況、激素受體狀態、Her-2狀態等疾病和腫瘤特徵也相似。基於IRR評估，兩組ORR分別為35%和14%（P<0.0001），而聯合和單藥治療組患者的中位PFS分別為5.8個月和4.2個月（HR：0.75，P=0.0003）。
亞組分析證實，相比卡培他濱單藥治療，Ixempra聯合卡培他濱在各個治療亞組均顯示出PFS的益處。進一步亞組分析（55例）表明，Ixempra聯合卡培他濱一線治療耐藥轉移性乳腺癌較卡培他濱單藥治療顯著改善了患者的PFS（7.0個月對2.1個月；HR：0.46，P=0.0109）。
聯合治療組發生3～4度血液學毒性的比例高於單藥治療組，主要包括白細胞減少（57%對6%）、中性粒細胞減少（68%對11%）、貧血（10%對4%）、血小板減少（8%對4%）和中性粒細胞減少伴發熱（4%對<1%）。聯合治療組較單藥治療組多見的3～4度非血液學毒性包括外周神經病變（主要為感覺神經病變，屬於累積毒性，可逆，恢復至基線狀態或1度的中位時間為6周）、乏力、肌痛、黏膜炎、關節痛等，單藥組腹瀉發生率則多於聯合治療組。
研究證實，對於蒽環類和紫杉類耐藥的轉移性乳腺癌，Ixempra聯合卡倍他濱的療效優於卡倍他濱單藥治療：延長PFS（HR：0.75），提高ORR2.5倍（35%對14%），且各亞組患者均顯示出生存獲益。Ixempra聯合卡培他濱治療組的血液學毒性發生率較高，神經病變（微管穩定藥物已知的毒性）屬於累積毒性，可逆。Ixempra聯合卡培他濱是蒽環類和紫杉類耐藥轉移性乳腺癌的有效治療選擇。
2.Ixempra聯合治療
CA163046研究是一項隨機Ⅲ期臨床試驗。該研究納入了752例對蒽環類和紫杉類耐藥的轉移性或局部晚期乳腺癌患者。患者被隨機分為聯合治療組（n=375）和單藥治療組（n=377），分別接受Ixempra（40mg/m，靜脈輸注>3小時，d1，q3w）+卡倍他濱（每日2000mg/m，分2次口服，d1～d14，q3w）或卡倍他濱單藥治療（每日2500mg/m，分2次口服，d1～d14，q3w）。研究者對既往治療耐藥進行了嚴格定義：接受蒽環類和紫杉類輔助化療或轉移性疾病治療後腫瘤快速進展的轉移性乳腺癌。該研究的主要終點為PFS[採用盲法獨立放射影像學評估（IRR）]；次要終點為ORR、至緩解時間、緩解持續時間和總生存期（OS）。
結果顯示，兩組患者年齡、KPS評分、既往接受過轉移性疾病治療方案、既往接受過的治療等基線特徵相似，具有可比性。此外，兩組患者的病灶數、內臟轉移情況、激素受體狀態、Her-2狀態等疾病和腫瘤特徵也相似。基於IRR評估，兩組ORR分別為35%和14%（P<0.0001），而聯合和單藥治療組患者的中位PFS分別為5.8個月和4.2個月（HR：0.75，P=0.0003）。
亞組分析證實，相比卡培他濱單藥治療，Ixempra聯合卡培他濱在各個治療亞組均顯示出PFS的益處。進一步亞組分析（55例）表明，Ixempra聯合卡培他濱一線治療耐藥轉移性乳腺癌較卡培他濱單藥治療顯著改善了患者的PFS（7.0個月對2.1個月；HR：0.46，P=0.0109）。
聯合治療組發生3～4度血液學毒性的比例高於單藥治療組，主要包括白細胞減少（57%對6%）、中性粒細胞減少（68%對11%）、貧血（10%對4%）、血小板減少（8%對4%）和中性粒細胞減少伴發熱（4%對<1%）。聯合治療組較單藥治療組多見的3～4度非血液學毒性包括外周神經病變（主要為感覺神經病變，屬於累積毒性，可逆，恢復至基線狀態或1度的中位時間為6周）、乏力、肌痛、黏膜炎、關節痛等，單藥組腹瀉發生率則多於聯合治療組。
研究證實，對於蒽環類和紫杉類耐藥的轉移性乳腺癌，Ixempra聯合卡倍他濱的療效優於卡倍他濱單藥治療：延長PFS（HR：0.75），提高ORR2.5倍（35%對14%），且各亞組患者均顯示出生存獲益。Ixempra聯合卡培他濱治療組的血液學毒性發生率較高，神經病變（微管穩定藥物已知的毒性）屬於累積毒性，可逆。Ixempra聯合卡培他濱是蒽環類和紫杉類耐藥轉移性乳腺癌的有效治療選擇。
合成
半合成
伊沙匹隆可以通過埃博黴素B（I）半合成而得，即與疊氮化鈉或四丁基銨疊氮化物在鈀催化劑（穩定烯丙基陽離子）的催化下經內酯的開環得到疊氮羧酸（II），在三甲基膦（或三苯基膦或Pd/ C 催化氫化）還原得到氨基
酸（III），進而經DPPA 或EDC/ HOBT 脫水縮合得到目標化合物（圖1）。Bristol-Myers Squibb 公司以埃博黴素B 為原料僅將一個原子C 轉換為N 的三步反應就獲得了目標產物。但是，它的初始原料為結構複雜的天然產物埃博黴素B，因而限制了其套用。參照Bristol-Myers Squibb 已有的文獻方法半合成伊沙匹隆並非難事。目前, 我國有幾家製藥企業試圖採用半合成方法研製伊沙匹隆, 終因微生物發酵所得的埃博黴素B 產量限制, 致使該研發工作停滯。
圖1
圖1全合成
全合成策略
伊沙匹隆的結構與Aza-dEpoB的結構相近，因此,採用高匯聚策略(highly convergent strategy) 完成 Aza-dEpoB (氮雜-脫氧埃博黴素B), 在此基礎上得到了伊沙匹隆全合成關鍵結構片段（圖2）。與Aza-dEpoB的合成路線對比，雖然烷基部分片段A的骨架構建是個新的路線，但是醯基結構片段B在Danishefsky研究團隊的dEpoB合成中可以得到，兩個關鍵片段A和B的連線只需要在鈀的催化下經過β-烷基Suzuki偶聯來實現。釕催化劑的不對稱氫化反應能得到高選擇性C-3手性結構，脫去保護基的氨基和羧基經脫水縮合得到大環內醯胺aza-dEpoB，然後進行環氧化得到目標產物。可見，利用現有的合成方法經過簡單的改造可以高效的合成大環內醯胺伊沙匹隆。
圖2
圖2全合成
伊沙匹隆的全合成目前已有報導，其中 Danishefsky 研究團隊研究了多種不同的合成方法。剛開始，他們採用在THF/H2O 混合體系中利用在AcOH 的酸性條件下脫甲矽烷基醚（IV）的醚鍵得到烯丙基醇（V），在二苯基磷醯基疊氮化物進行烷基疊氮化得到烷基疊氮化物（VI），經三苯基膦還原得到胺（VII），Boc2O 保護氨基得到叔丁基氨基甲酸叔丁酯(VIII)，然後與二氧代十一碳烯酸片段(IX)在9 - 硼二環壬烷甲硼烷化合物(9-BBN)和鈀催化劑下進行β-烷基Suzuki 偶聯得到N-叔丁氧羰氨基酯（X）。後期他們的改進方法是將疊氮基片段（VI）與β-酮酯與十一碳烯酸的衍生物烯醇醚（XI）耦合得到疊氮化物（XII），接著經過還原、Boc2O 保護、p-TsOH 的烯醇醚水解獲得二氧代酯（X）。β-酮酯 (X) 在釕催化劑中進行不對稱氫化反應，生成相應的（S）- 醇，在酸性條件下脫保護基叔丁基得到(XIV)，進而在HATU-催化體系中進行環化反應，接著經過環氧化反應得到目標產物 （圖3）。
圖3
圖3全合成的技術創新
(1) Bristol Myers Squibb 公司以埃博黴素B(I)作為原料通過半合成法（圖1）合成伊沙匹隆的產率僅有18%-20%，且埃博黴素B 是經過微生物（粘細菌Sorangium cellulosum）發酵獲得，由於其特殊的生物學特性，如微生物代時長達16h、生長的濃度依賴性、聚團覆壁的生長方式、產物反饋自殺發酵菌等，在工業發酵過程中產率非常低（埃博黴素B≤20mg ·L），從而導致了高昂的生產成本和價格。
(2) 埃博黴素B 的發酵生產是一件極為艱苦繁瑣的工作。 全合成伊沙匹隆可以避免複雜、低效的發酵過程，即不再需要生產埃博黴素B，繞過了這一環節就簡化了伊沙匹隆的生產過程，降低了成本和生產周期。
(3) Danishefsky 研究團隊的伊沙匹隆全合成（圖3）需要35 個步驟，其中包括需要自行製備催化劑和特殊的中間體，反應條件極為苛刻，且總收率低於0.23%，此方法僅有實驗室意義，套用於工業生產顯然不合適。基於Danishefsky 研究團隊的方法，我們研發團隊獨闢蹊徑，採用酶催化不對稱手性合成方法，取代了特殊中間體和有機催化劑的合成，將全合成步驟縮短到20 步，使總收率提高到3.8%，較Danishefsky 團隊提高了16.5 倍，現已進行中試驗。
藥物說明
藥理機制
伊沙匹隆與紫杉醇、埃博黴素A和埃博黴素B的藥理機制類似，能較好的與微管蛋白結合或誘導微管蛋白聚合，將癌細胞的有絲分裂中止在G2/M期，進而誘導吞噬作用。伊沙匹隆可直接與腫瘤細胞的MDR-1蛋白結合，且其結構穩定不易被肝臟酯酶降解。基於微管蛋白穩定劑藥學特徵研究了伊沙匹隆作為抗癌藥的靶效應（即微管蛋白的穩定劑）和毒理性，大部分研究員在定量的分析伊沙匹隆對微管蛋白腫瘤和外周血單核細胞（PBMCs）的穩定效果過程中發現一定量的外周血單個核細胞微管與伊沙匹隆形成蛋白束後血細胞濃度降低（即嗜中性白血球減少症），有一定的毒副作用。伊沙匹隆作為單藥和與其他藥物（例如卡培他濱，西妥昔單抗，曲妥珠單抗）聯用藥在成人和兒童已進行了體內臨床上的腫瘤模型研究，同時伊沙匹隆還是一种放射增敏劑。最重要的是，伊沙匹隆對耐紫杉醇類的腫瘤細胞有抑制作用。
藥代動力學
伊沙匹隆於2007年被美國FDA批准上市, 單獨使用或與卡培他濱聯合使用, 用於原發性和轉移性乳腺癌的治療, 對已經產生多藥耐藥性的患者也有治療效果。II期和III期臨床試驗中, 對伊沙匹隆治療轉移性乳腺癌的作用進行了深入研究。研究表明,伊沙匹隆單獨用藥以及與卡培他濱聯合用藥, 每3周給藥1次, 給藥劑量為40 mg·m-2, 對產生多藥耐藥性的轉移性乳腺癌患者具有明顯的治療效果。研究顯示, 伊沙匹隆給藥後, 在人體內呈線性動力學過程。靜脈滴注後30~ 60 min, 血藥濃度達到峰值; 靜脈滴注3 h, 血藥濃度峰值出現在給藥後90~ 180 min。伊沙匹隆的體內消除呈多相性,在靜脈給藥後8 h, 體內剩餘的伊沙匹隆量小於給藥量的10%。伊沙匹隆的半衰期較長, 較大的表觀分布容積和劑量依賴性消除速率說明藥物與組織有較強的結合能力。研究顯示, 不同的給藥劑量下藥代動力學參數具有顯著性差異, 其中血漿半衰期為20~ 72 h, 清除率為20~60 L·h-1, 表觀分布容積為600~ 3 500L。
藥物相互作用
肝臟代謝是伊沙匹隆消除的主要途徑, 主要被CYP3A4所代謝。伊沙匹隆臨床使用時應避免與CYP3A4的強抑制劑或誘導劑聯合使用,以免產生藥物相互作用。此外, 中度肝損傷患者在使用伊沙匹隆時應調整藥物劑量, 嚴重肝損傷患者應避免使用。
不良反應
伊沙匹隆最主要的不良反應為中性粒細胞減少, 其他不良反應還有黏膜炎、口腔炎、咽炎和腹痛等。除了給藥劑量較高時需降低輸注速率外,I期臨床試驗中未發現嚴重的超敏反應。II期和III期臨床試驗中發現, 伊沙匹隆可誘導外周病變, 使感覺神經異常, 這種不良反應一般會在停藥後1~ 2個月後消失。感覺神經病變程度與給藥劑量和給藥速率相關。
