單純皰疹病毒

單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）是皰疹病毒的典型代表，由於感染急性期發生水皰性皮炎即單純皰疹而得名。能引起人類多種疾病，如齦口炎（gingivostomatitis）、角膜結膜炎（keratoconjunctivitis）、腦炎（encephalitis）以及生殖系統感染和新生兒的感染。

在感染宿主後，常在神經細胞中建立潛伏感染，激活後又會出現無症狀的排毒，在人群中維持傳播鏈，周而復始地循環。

簡介

HSV-1是被膜、衣殼、核心、囊膜合成的圓形病毒，雙鏈線性的DNA合成是病毒的重點，纖絲成卷纏繞，在125～240kb。HSV-2的基因組在154kb左右。HSV-2HG52株基因組中G+G成分在70%左右，中部由L-S交壤處共價連線的短片段18%與長片段82%而合成，各個片段包含兩端的反向重複序列與中部的特殊序列，因其連線形式不同，HSV-2基因組產生4種同分異構體分子。HSV轉錄調節方式多種，基因組構造複雜，基因數量很多且彼此重疊。HSV-2基因經由嚴格的級聯調節被轉錄及表達，按照時間前後依次分成三類：立即早期基因、早期基因以及晚期基因。

分型

根據抗原性的差別，HSV分為HSV-1和HSV-2兩種血清型。兩型病毒的DNA有50%同源性，具有型間共同抗原和型特異性抗原。

生物學性狀

病毒呈球形，有包膜，包膜表面有11種包膜糖蛋白。HSV有HSV-1和HSV-2兩種血清型，兩種型別的基因組有50%的同源性，均由長短兩個片段的線性DNA分子組成，中間藉助共價鍵連線而成。HSV可以在多種細胞中增殖，常用原代兔腎細胞分離培養病毒。細胞感染後很快出現細胞病變效應，表現為細胞腫脹、相互融合而形成多核巨細胞和產生嗜酸性核內包涵體等，最終導致細胞脫落、死亡。HSV動物感染範圍相當廣泛，常用實驗動物為家兔、豚鼠和小鼠等。

HSV-1形態

致病性

人是單純皰疹病毒的自然宿主，人群中感染極為普遍，初次感染中的80%—90%為隱性感染，大多無明顯症狀，少數為顯性感染，常見的臨床表現為黏膜或皮膚局部的皰疹。初次感染後多轉為潛伏感染，受外界刺激後可引起復發。傳染源為患者和帶毒者，傳播途徑為直接接觸或性接觸，病毒可以通過破損皮膚、黏膜啟動感染。此外，HSV-1和HSV-2可能分別與唇癌、外陰癌及子宮頸癌有關。

原發感染

原發感染多發生在6個月-2歲的嬰幼兒和學齡前兒童中。原發感染常局限在口咽部，病毒通過呼吸道或直接接觸患者唾液傳播，引起口齦炎，表現為發熱、咽喉痛，在牙齦和咽頰部出現成群皰疹，皰疹破潰後形成潰瘍，大量病毒集中在病灶內，，此外，病毒還可引起皰疹性角膜結膜炎、唇皰疹、皰疹性腦炎和皮膚皰疹性濕疹等疾病。HSV-2的原發感染主要通過性傳播，引起生殖器皰疹（genital herpes），表現為生殖器部位出現水皰，破裂後形成潰瘍，併發症包括生殖器外損傷和無菌性腦膜炎。少數原發感染也可由HSV-1引起。

潛伏感染與復發感染

HSV原發感染後，機體特異性免疫系統將會清除大部分病毒而使症狀緩解，未被清除的病毒通過感覺神經纖維到達感覺神經節，並長期潛伏在神經細胞內，病毒並不複製，不引起臨床症狀，對抗病毒藥物不敏感。HSV-1潛伏於三叉神經節和頸上神經節；HSV-2則潛伏於骶神經節。當機體受到發熱、軸突損傷、身體或情緒壓力、某些細菌或病毒感染以及日曬或使用腎上腺皮質激素等各種非特異性因素刺激時，病毒可被激活，並沿感覺神經纖維行至末梢神經支配的皮膚和黏膜上皮細胞內重新增殖，引起局部皰疹復發。復發一般是在原發感染的同一部位，而且由於機體的免疫反應限制病毒複製，所以復發感染一般病程較短，感染病灶更局限，組織損傷輕，也可以無症狀排毒。超過80%的人群存在HSV -l的潛伏形式，但僅有小部分人復發，機制尚不清。

新生兒及先天性感染

妊娠期婦女如有HSV-1感染，病毒可能經胎盤感染胎兒，造成流產、早產、死胎或先天性畸形。孕婦如果罹患生殖道皰疹，分娩時胎兒如接觸產道中的感染部位，則可出現皮膚和口腔局部損傷，發生新生兒皰疹，嚴重者出現全身症狀或腦炎；75%的新生兒皰疹由HSV-2引起。

與宮頸癌的關係

HSV-2感染與宮頸癌的發生具有密切關係。研究表明，宮頸癌患者體內抗HSV-2抗體陽性率高；而且患有生殖器皰疹的婦女，其宮頸癌的發病率明顯升高。

免疫性

在抗HSV感染免疫中，中和抗體一般在原發感染後l周左右m現，可以持續多年：此抗體可以中和游離病毒，減輕疾病的嚴重程度，但不能阻止病毒向神經節細胞的移行，也不能清除潛伏在細胞內的病毒，阻止感染的復發。HSV感染第二周出現特異性Tc細胞，破壞被病毒感染的宿主細胞，清除病毒。HSV兩型間具有部分交叉免疫力。

單純皰疹病毒原發感染以6個月至3歲的嬰幼兒為最高易感期，到成年約70%～90%的人有HSV-1的抗體。HSV-2的抗體隨性成熟逐漸升高。 原發感染後1周左右，血中出現中和抗體（IgM、IgG、IgA）。嚴重的原發感染或經常性復發感染，抗體水平有所增高。這些抗體不能阻止重複感染（reinfection）或潛伏病毒的復發，但可以減輕疾病的嚴重程度。

致病機制

HSV-2病毒是生殖器皰疹的主要病原，一旦感染，患者將終身攜帶這種病毒並周期性地出現生殖器皰疹性損傷，HSV-2感染還會增加HIV-1傳播的風險，且沒有針對HSV-2的有效疫苗問世。由於HSV-2的高陽性率及與HIV-1共同的傳播途徑，針對HSV-2的相關研究越來越受到重視。

前人研究表明HSV-2建立持續性感染須抑制宿主細胞的抗病毒I型干擾素（IFNα/β）信號通路，但機制不明。中國科學院武漢病毒研究所胡勤學學科組研究發現，HSV-2通過其極早期蛋白US1抑制IFN-β的產生，逃避宿主天然免疫的控制。這個發現為雙鏈DNA病毒家族如何阻斷I型IFN信號通路提供了新的機制。

生殖道黏膜部位不易建立針對HSV-2長期有效的記憶性免疫保護，這成為皰疹病毒疫苗研製的主要瓶頸。胡勤學學科組利用了趨化因子CCL19能夠靶向性地趨化和招募免疫細胞到次級淋巴器官及黏膜組織的特性，將候選免疫原HSV-2 gB蛋白與CCL19 製成嵌合的DNA疫苗。結果發現“gB-CCL19”嵌合疫苗能夠在小鼠體內誘導很好的保護作用，從而為設計針對HSV-2或其他性傳播病毒的疫苗奠定了基礎。

檢測

微生物學檢查

可採集水皰液、腦脊液、唾液、陰道拭子等標本接種於人胚腎、人羊膜或兔腎等易感細胞，經過2～3天培養後，觀察細胞病變。HSV分離株的鑑定和分型通常採用免疫組化染色法。用原位核酸雜交或PCR法檢測標本中的HSV DNA，敏感性和特異性均高。

HSV-1結構

核酸擴增實驗

單純皰疹病毒的核酸擴增實驗法（NAATs），已成為確認皰疹感染的高靈敏度方法，臨床標本包括生殖器潰瘍、黏膜表皮部位及腦脊髓液等標本。PCR方法對無症狀HSV病毒播散的檢測特別有用。HSV NAATs擴增檢測最大的限制是檢驗的費用。此類特別的樣本要用滌綸（Dacron）擦拭棒收取並置於病毒傳送培養液中：NAATs標本在4”C時可保存72h，若需長期保存標本應保持在-20”C。此NAATs比病毒培養法檢測單純皰疹病毒的靈敏度高四倍。

血清抗體測定

HSV血清測試在下列情形可能有價值：①HSV病毒培養陰性而有再發的生殖器官症狀或非典型的皰疹症狀；②臨床診斷生殖器皰疹，而無實驗診斷證據；③標本採集不足或運送不理想；④調查無症狀患者（即生殖器皰疹患者的性伴侶）。

防治原則

預防應以切斷傳播途徑為主，儘量避免與患者密切接觸，避免有害因素對機體的刺激，並積極鍛鍊身體，提高機體的免疫力。如孕婦圍產期產道有HSV-2感染，可進行剖宮產以避免新生兒感染。

避免與患者接觸或給易感人群注射特異性抗體，可減少HSV傳播的危險。無症狀帶毒者的唾液、尿道或生殖道是HSV-2的重要載體，一旦出現損傷應避免性接觸。在某些情況下（如羊膜未破時）可採取剖宮產，以減少新生兒與病損生殖器的接觸。分娩後給新生兒注射特異性抗體或丙種球蛋白也可作為緊急預防措施。