利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康®），是國內獲批的首個生物類似藥，主要用於非霍奇金淋巴瘤的治療。
基本介紹
- 中文名：利妥昔單抗注射液
- 外文名：Rituximab Injection
- 商品名稱：漢利康®
- 批准文號：國藥準字S20190021
- 規格：100mg/10ml/瓶、500mg/50ml/瓶
- 生產企業：上海復宏漢霖生物製藥有限公司
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,婦女用藥,生殖,避孕,妊娠,哺乳,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥理作用,毒理研究,貯藏,有效期,
成份
本品主要活性成分為利妥昔單抗。
性狀
無色或淡黃色澄明液體
適應症
本品適用於：
非霍奇金淋巴瘤
先前未經治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者，應與化療聯合使用。初治濾泡性淋巴瘤患者經利妥昔單抗聯合化療後達完全或部分緩解後的單藥維持治療。復發或化療耐藥的濾泡性淋巴瘤。
CD20陽性瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP化療（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、強的松）8 個周期聯合治療。
慢性淋巴細胞白血病
與氟達拉濱和環磷醯胺（FC）聯合治療先前未經治療或復發性/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。
類風濕關節炎（RA）
與甲氨蝶呤聯合，用於對一種及以上TNF-α抑制劑療效不佳的中重度活動性RA成人患者。
規格
500mg/50ml/瓶、100mg/10ml/瓶
用法用量
用法和使用說明
每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮痛藥（例如撲熱息痛/對乙醯氨基酚）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應該預先使用糖皮質激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素，以降低輸液反應的發生頻率及嚴重程度。
使用無菌針頭和注射器準備利妥昔單抗，在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置於無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml（非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病）或2mg/ml（類風濕關節炎）。輕柔地顛倒注射袋使溶液混合併避免產生泡沫。由於本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌製劑，必須檢查無菌技術。靜脈使用前應觀察注射液有無微粒或變色。
利妥昔單抗稀釋後通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注，適用於不臥床患者的治療。
利妥昔單抗的治療應在具有完備復甦設備的病區內進行，並在有經驗的腫瘤醫師或血液科醫師或風濕科醫師的直接監督下進行。對出現呼吸系統症狀或低血壓的患者至少監護24小時。
每名患者均應被嚴密監護，監測是否發生細胞因子釋放綜合徵（見【注意事項】）。對出現嚴重反應的患者，特別是有嚴重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血症的患者應立即停止滴注。
還應該評估患者是否出現腫瘤溶解綜合徵，例如可以進行適當的實驗室檢查。預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X線檢查。所有的症狀消失和實驗室檢查恢復正常後才能繼續滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發生相同的嚴重不良反應，應考慮停藥。
利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，製備好的注射液也不能用於靜脈推注。
初次滴注
推薦起始滴注速度為50mg/h；如果無輸液反應，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。
後續滴注
起始滴注速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。
- 濾泡性非霍奇金淋巴瘤
初始治療
作為成年患者的單一治療藥，推薦劑量為375mg/mBSA（體表面積），靜脈給入，每周一次，22天的療程內共給藥4次。
本品聯合化療用於初治濾泡性淋巴瘤患者的推薦劑量為：每療程375mg/m2BSA，使用8個療程。
每次先靜脈輸注化療方案中的糖皮質激素，然後在每療程的第1天給藥。
維持治療
初治患者經利妥昔單抗聯合化療達完全或部分緩解後，可接受利妥昔單抗靜脈輸注單藥維持治療，推薦劑量為375mg/mBSA，每8周治療一次，共輸注12次。
復發後的再治療
首次治療後復發的患者，再治療的劑量是375mg/mBSA，靜脈滴注4周，每周一次（參見【臨床試驗】，每周1次，連續4周）。
- 瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤
在瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，利妥昔單抗應與CHOP化療聯合使用。推薦劑量為375mg/mBSA ，每個化療周期的第一天使用。化療的其它組分應在利妥昔單抗套用後使用。
治療期間的劑量調整
不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標準化療合用時，標準化療藥劑量可以減少。
- 慢性淋巴細胞白血病
建議在治療開始前48小時即開始充分水化，同時給予抑制尿酸藥，以降低腫瘤溶解綜合徵風險。對淋巴細胞計數＞25x10/L患者，建議在利妥昔單抗給藥之前先靜脈給予強的松/強的松龍100mg，以降低急性輸液反應和/或細胞因子釋放綜合徵的發生率和嚴重程度。
利妥昔單抗和FC化療合用時，每28天一個周期，共治療6個療程。建議第1療程在給予FC化療前1日給藥，推薦劑量第一療程為375mg/mBSA，後續療程每次500mg/mBSA，於FC化療第1天給藥，化療藥物應在利妥昔單抗後給予。（見【臨床試驗】）。
- 類風濕關節炎
一個療程包括兩次靜脈輸注，每次1000mg，間隔2周。
應在前一療程後24周評價是否需要進一步治療。若需接受後續療程治療，其間隔應不短於16周。
為降低研究用藥引起的輸注相關反應（IRR）的頻率與嚴重程度，在本品輸注前60分鐘口服對乙醯氨基酚1000mg；在輸注前30分鐘靜脈輸注甲強龍80mg或等效的糖皮質激素，肌注鹽酸苯海拉明40mg。
有臨床顯著心血管疾病(包括心律失常)或既往對任何生物療法或利妥昔單抗有嚴重輸液反應的患者，不應給予更快的輸注。
在開始利妥昔單抗治療前，通過測量HBsAg和抗HBc篩查所有患者的HBV感染情況（見【警告】和【注意事項】）。首次給藥前檢查全血細胞計數（CBC），包括血小板。在利妥昔單抗治療期間每隔2-4個月檢查CBC及分類計數和血小板計數。末次給藥後繼續監測血細胞減少，直至消退。
婦女用藥
生殖
未進行臨床前生殖能力研究。
避孕
育齡婦女在使用利妥昔單抗的過程中及治療後的12個月，必須採取有效的避孕措施。
妊娠
已知免疫球蛋白IgG可通過胎盤屏障。
在臨床試驗中，還沒有對母親暴露於利妥昔單抗後對新生兒B細胞水平的影響進行研究。尚無懷孕婦女有關的充分、良好對照研究數據，但是，懷孕期間使用過利妥昔單抗的母親所產新生兒有報告一過性B細胞耗竭和淋巴細胞減少。鑒於此，孕婦應禁用利妥昔單抗，除非可能的獲益高於風險。
哺乳
已知母體的IgG可進入乳汁，據報導利妥昔單抗以低濃度分泌進入乳汁。鑒於此發現對嬰兒臨床意義尚不明確，因此利妥昔單抗不得用於哺乳的母親。
兒童用藥
利妥昔單抗套用於兒童的療效和安全性尚未建立。
在一些使用利妥昔單抗治療的兒童患者中觀察到低丙種球蛋白血症，某些嚴重病例需要長期免疫球蛋白替代治療。兒童患者長期B細胞耗竭的後果尚不明確。
老年用藥
國外和國內臨床研究中均納入了老年患者，結果提示利妥昔單抗可用於老年患者，無特殊禁忌。
藥物相互作用
目前，有關利妥昔單抗與其他藥物可能發生的相互作用的資料十分有限。
慢性淋巴細胞性白血病患者合用利妥昔單抗和氟達拉濱或環磷醯胺時，利妥昔單抗未顯示對氟達拉濱或環磷醯胺的藥代動力學產生影響；而且，氟達拉濱和環磷醯胺也不會對利妥昔單抗的藥代動力學產生明顯的影響。
具有人抗鼠抗體（HAMA）或抗藥抗體（ADA）效價的患者在使用其它診斷或治療性單克隆抗體治療時可能發生過敏或超敏反應。
在類風濕關節炎患者中，與甲氨蝶呤聯合給藥對利妥昔單抗的藥代動力學無影響。
在類風濕關節炎患者中，283名患者在利妥昔單抗治療後接受了生物DMARD後續治療。在這些患者中，接受利妥昔單抗治療時臨床相關感染的發生率為6.01/100患者年，而接受生物DMARD治療後為4.97/100患者年。
藥物過量
人體中尚未進行利妥昔單抗過量的臨床試驗。利妥昔單抗單次給藥超過1000mg尚未在對照臨床試驗中研究。迄今為止，最高試驗劑量為5000mg（2250mg/㎡），用於在患有慢性淋巴細胞性白血病的患者。未發現其它的安全性信號。一旦患者出現過量用藥，必須立即停止輸注，並且對其進行密切監測。
應該考慮到定期監測血細胞計數的必要性，當患者處在B細胞耗竭狀態時，還要考慮到感染的風險可能加大。
藥理毒理
藥理作用
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合。CD20抗原位於前B和成熟B淋巴細胞表面，利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結合後，啟動免疫反應介導B細胞溶解。B細胞溶解的機制可能包括：補體依賴的細胞毒作用（CDC），抗體依賴的細胞 介導的細胞毒作用（ADCC）。
B細胞被認為在類風濕性關節炎（RA）及其相關慢性滑膜炎的發病機制中起作用。在此理論下，B細胞可能在自身免疫/炎症過程的多個位點起作用，包括通過產生類風濕因子（RF）和 其他自身抗體、抗原呈遞、T細胞活化和/或產生促炎細胞因子。
毒理研究
遺傳毒性：尚未進行相關研究。
生殖毒性：妊娠食蟹猴器官形成期（交配後20天至50天）靜脈給藥，交配後第20、21、22天 連續給予利妥昔單抗15、37.5或75mg/kg/天劑量，第29、36、43、50天每周1次給予利妥昔單 抗20、50或100mg/kg/周。100mg/kg/周劑量下的暴露量相當於人體2g劑量下暴露量的80%（以AUC計）。利妥昔單抗可以通過猴胎盤。暴露於藥物的子代未見致畸作用，可見淋巴組織B 細胞減少。
完成了一項食蟹猴圍產期生殖毒性試驗，以評估利妥昔單抗對宮內暴露的幼仔發育的影響，包括B細胞及免疫功能恢復。動物連續3天、每天1次給予利妥昔單抗0、15、75mg/kg，隨後每 周1次給予利妥昔單抗0、20、100mg/kg。妊娠雌性亞組的給藥時間分別從交配後第20天至產後第78天，從交配後第76天至第134天，以及從交配後第132天至產後第28天。無論給藥時間如何設定，給予利妥昔單抗的妊娠動物子代中均可見B細胞減少和免疫抑制。產後6個月內B細胞計數和免疫功能恢復正常。
致癌性：尚未進行相關研究。
貯藏
瓶裝製劑於2~8°C避光保存和運輸。
配製好的本品注射液在室溫下保持穩定12小時。如配製好的溶液不能立即套用，在未受室溫影 響的條件下，在冰櫃中（2~8°C）可保存24小時。由於本品不含有抗微生物防腐劑，因此配製溶液時應嚴格遵守無菌操作原則。
超過藥品包裝盒上的有效期後不得再繼續使用。
有效期
30個月
