冷凍電鏡三維重構的關鍵算法研究及其套用

《冷凍電鏡三維重構的關鍵算法研究及其套用》是依託湖南師範大學，由劉紅榮擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：冷凍電鏡三維重構的關鍵算法研究及其套用
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：劉紅榮
• 依託單位：湖南師範大學

項目摘要

冷凍電鏡技術具有不需要樣品結晶、能解析分子量巨大的生物大分子及其複合物三維結構等優點，已發展成為結構生物學的主流技術。然而，冷凍電子顯微圖像的信噪比極低，且分子具有動態、複雜的三維結構，要通過二維低質圖像恢復其三維結構還有許多瓶頸需要高效算法解決。本集成項目圍繞重大研究計畫研究目標，綜合前期3個培育項目團隊的優勢，聚焦冷凍電鏡單顆粒技術圖像處理這一前沿課題開展如下研究：（1）發展活性動態三維重構的新算法與軟體，求解重要生物大分子動態三維結構；（2）提出解決對稱失配三維重構難題的新方法，求解病毒衣殼內部非二十面體對稱的基因組及相關蛋白三維結構，構建病毒基因組三維摺疊新模型；（3）發展電子顯微圖像噪聲抑制和顆粒全同性評估新算法，提出回答三維重構質量評估這一開放性問題的新方案；（4）構建具有自主智慧財產權的冷凍電鏡圖像處理平台。本集成交叉項目的深入研究有望在冷凍電鏡理論分析和套用方面取得突破性先進成果。

結題摘要

（對項目的背景、主要研究內容、重要結果、關鍵數據及其科學意義等做簡單概述，800字以內） 相較於X射線晶體學方法和核磁共振技術，冷凍電鏡技術具有不需要樣品結晶、能解析分子量巨大的病毒及生物大分子活性動態結構等優點。近年來，隨著各種硬體和軟體的發展，冷凍電鏡技術成為最有力的結構生物學技術。然而高分辨冷凍電子顯微圖像的信噪比極低，且生物大分子結構複雜，電子顯微圖像處理一直是冷凍電鏡技術的瓶頸之一。本項目圍繞對稱失配三維重構、活性動態三維重構等方面展開研究，致力於發展冷凍電鏡三維重構的關鍵算法與軟體，並套用其解析重要生物大分子三維結構。三年來，項目按計畫執行，很好地完成了各項任務，達到了預期目標，項目組成員在Nature，Science、PNAS、Nat Commun、Mol Cell、Angew Chem Int Ed等一流期刊發表學術論文60餘篇，主要創新性研究成果表現在如下三個方面： （ 1）提出並發展了冷凍電鏡病毒對稱失配三維重構算法、編寫了大規模計算軟體包，並利用其解析了質型多角體病毒、草魚呼腸孤病毒、皰疹病毒、手足口病毒柯薩奇病毒等系列病毒的對稱失配結構，揭示了病毒組裝、轉錄、複製等重要的生物學機制，開闢了病毒內部結構研究的全新視角與研究方向； （ 2）發展了基於深度學習的卷積神經網路自動識別單顆粒算法、適應性限制修正的K-means算法、非監督式統計機器學習的圖像二維分類算法，並開發了套用軟體，極大地提高了單顆粒分類的速度和精度，利用其解析了一批人源蛋白酶體的活性動態結構，取得了生物大分子動力學研究的關鍵突破。 （ 3）發展了系列蛋白質空間結構預測、蛋白質相互作用預測新算法，並開發了相關的應用程式和資料庫。