摘要,流行病學,病因,發病機制,臨床表現,診斷,鑑別診斷,治療,
摘要
先天性醛固酮增多症是一常染色體隱性遺傳病由Bartter(1962)首次報導，故稱為Bartter綜合徵其臨床特徵為嚴重的低鉀血症和代謝性鹼中毒，伴有高腎素高醛固酮血症腎小球旁器增生和肥大及腎小管保鈉和濃縮功能障礙，但無高血壓及水腫且對外源性血管緊張素Ⅱ無反應現認為本綜合徵是由離子通道基因突變引起的臨床綜合徵本病又稱為先天性醛固酮增多症、慢性特發性低鉀血症、腎小球旁器增生綜合徵。近年來，分子診斷學研究揭示Bartter綜合徵有3種不同的臨床和遺傳類型，即先天性Bartter綜合徵，典型Bartter綜合徵和Gitelman綜合徵。通常所說的Bartter綜合徵是指典型Bartter綜合徵先天性Bartter綜合徵病人發現有兩種基因型，Ⅰ型是由於N+-K+-2CL-發生失功能性基因突變所致，Ⅱ型是由於ROMK基因突變所致。典型Bartter綜合徵由於CLC-kb通道基因突變所致。
流行病學
綜合徵是一常染色體隱性遺傳病，男性外顯率較高。1962年Bartter首次報告2例，以後陸續有類似報告。本病較少見，迄今報告共200多例，國內僅報導幾十例。估計發病率為19/100萬。世界各地及所有種族均有報告，但黑人發病率偏高，女性稍多於男性。明確診斷年齡最早為孕20周最晚至50歲。本病常見於兒童，5歲之前出現症狀者占半數以上。本病發病有明顯的家族傾向但罕見垂直遺傳，遺傳方式符合常染色體隱性遺傳。
病因
病因尚無定論。多數學者認為是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9個同胞中5個患病和一家連續2代4例患病的報告。現代分子生物學技術也揭示Bartter綜合徵是由腎小管上皮細胞上的離子轉運蛋白基因突變所引起目前已發現嬰兒型Batter綜合徵存在Na+-K+-2Cl-基因突變該基因位於15q12-21，有16個外顯子，編碼1099個胺基酸，為Na+-K+-2Cl-通道已發現20多種突變經典型Bartter綜合徵系由CICNKB基因突變所致，該基因位於1q38，編碼含687個胺基酸的細胞基底側的Cl-通道，現已發現約20種突變類型。成人型Bartter綜合徵又稱Batter-Gietlman綜合徵系由噻嗪敏感的Na+-K+通道基因(SCI12A3)突變所致該基因定位於16q913編碼1021個胺基酸已發現多達40種突變。此外還有一些病人中發現鉀通道基因(ROWK)突變。因此Batter綜合徵可以認定為由上述幾種離子通道基因突變引起的臨床綜合徵。
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症發病機制
發病機制尚未完全闡明。有人就本綜合徵發病環節提出4種假說： 1.血管壁對ATI的反應有缺陷導致腎素生成增多和繼發性醛固酮增多。
2.近端小管鈉重吸收障礙導致鈉負平衡；低鈉飲食亦不能逆轉腎性失鉀。3.前列腺素生成過多，使腎小管失鈉，血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統。
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症4.髓襻升支厚壁段對氯化物轉輸障礙，使氯化物重吸收減少，鉀排泄增多導致低鉀血症；低鉀血症刺激前列腺素E2的生成，並使血漿腎素活性和血管緊張素Ⅰ升高。前列腺素E2升高后血管對ATI不敏感，因而血壓正常。
臨床與實驗研究對Bartter綜合徵發病機制的認識有了很大的進展認為Bartter綜合徵是由於髓襻升支厚壁段穿上皮細胞Cl-、Na+的轉運障礙所致目前對髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經克隆出來由於這些離子通道蛋白發生了喪失功能的基因突變，致使離子轉運功能發生障礙。正常腎單位髓襻升支厚壁段對Cl-Na+再吸收是由對布美他尼敏感的鈉-鉀-2氯運載體(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)進行的。由於細胞內Na+與C1-較細胞外低NKCC2將Na+、K+、2Cl-運轉入細胞內，仍維持電中性。上皮細胞的基側膜上有Na+-K+-ATP酶能把過多的Na+泵出細胞外，進入血液。另外，還有腎臟特異性基側氯通道(kidney specific base lateral channel，CIC-kb)把Cl-泵出細胞外，經血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP調節鉀通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的轉運速率是由ROMK對鉀再循環進行調節，即ROMK為NKCC2提供有效的K+濃度，保證管腔的正電位。
圖1
基因研究推斷，上述離子運載體蛋白或通道蛋白中任何一種發生突變，都可能出現離子轉運障礙從而導致Bartter綜合徵的發生。不同的通道蛋白或載體的缺陷可形成Bartter綜合徵的不同的亞型。目前認為，由於NKCC2功能喪失性突變，導致Na+、K+的再吸收障礙；ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2運載體的轉運速率損害了K+的再循環過程對K+的再吸收。所以，只要上述環節中任何一種環節上發生了功能喪失性突變，都會削減上皮細胞電位差，減少上述離子重吸收的驅動力(圖2)。
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症圖2
髓襻升支厚段再吸收Na+、Cl-減少，細胞外液量輕度降低，繼發高腎素、高醛固酮血症和腎小球旁器增生與肥大。由於氯化鈉大量流經集合管，刺激泌H+、泌K+加上高醛固酮血症，因而引起低鉀血症和代謝性鹼中毒。腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，促進激肽、血管舒緩素生成，前列腺素生成增多，使血管對血管緊張素反應降低，血壓保持正常，無水腫表現。研究發現，Bartter綜合徵患者單核細胞NO合成酶(ecNOS)mRNA水平呈高表達尿中NO代謝產物NO2-/NO3-與cGMP平行升高，推測由於NO產生增多，減少血管張力認為也是Bartter綜合徵患者血管對血管緊張素反應性降低的原因之一。有關ecNOS在Bartter綜合徵發病機制中的作用，尚需深入研究。
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症臨床表現
臨床表現複雜多樣，低鉀症狀為本徵最重要和突出的表現，患者可突然或反覆發作肌無力，肌無力也可為慢性持續性，但罕有肌麻痹其次為厭食嘔吐腹脹便秘，多尿煩渴成人型最常見症狀為肌無力(40%)，其次為疲勞(21%)抽搐(26%)，較少見症狀有輕癱、感覺異常、遺尿、夜間多尿、便秘噁心嘔吐，甚至腸梗阻，有些患者還有嗜鹽醋或酸味醃菜，直立性低血壓，痛風以及高鈣尿症，腎鈣化，進行性腎功能衰竭，維生素D缺乏病，鎂缺乏，紅細胞增多症等。少數嚴重病例可出現低鉀所致的心律失常，心電圖顯示低鉀血症表現，偶爾可引起腎盂和輸尿管積水、巨結腸等所謂“空腔臟器擴大症”甚者出現急性電解質紊亂，可表現為腸痙攣，低血鈣可出現手足搐搦。兒童型最常見症狀為生長延緩、發育障礙，身材矮小，智力低下(占51%)，其次為肌乏力(41%)、消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、煩渴(26%)，並有特殊面貌異常如大頭、突耳及下翻嘴等。至青春期可有突然生長加速使身材矮小明顯減輕，機制未明化驗有低血鉀、鹼血症、低血鈉、低血氯[嬰幼兒可L]、尿鉀高(>30mmol/L)。胎兒期Bartter綜合徵表現為間歇性發作的多尿，致孕22～24周出現羊水過多，需反覆抽羊水，以阻止早產。得注意的是有少數病人無明顯症狀(10%小兒37%成人)，常因其他原因就診時發現 
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症併發症：
診斷
本病診斷要點為：
1.低鉀血症(1.5～2.5mmol/L)。
2.高尿鉀(>20mmol/L)。3.代謝性鹼中毒(血漿HCO3->30mmol/L)。
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症4.高腎素血症。
5.高醛固酮血症
6.對外源性加壓素不敏感。
7.腎小球旁器增生。
8.低氯血症(尿氯>20mmol/L)。
9.血壓正常。
10.腎活檢符合本病特點結合本病臨床表現可以做出診斷。
臨床上可按圖3所示Bartter綜合徵診斷步驟來逐步確診該病。
圖3
鑑別診斷
1.應與假性Bartter綜合徵鑑別 所謂假性Bartter綜合徵為多種因素引起，常見的原因有利尿藥的濫用緩瀉劑的套用、反覆嘔吐、長期低氯飲食、腎性失鎂家族性氯化物性腹瀉。尿氯測定有助於鑑別假性者尿氯多低於10mmol/L，真性者多大於10mmol/L。
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症2.其他 需與原發性醛固酮增多腎小管性酸中毒、Liddle綜合徵、Fanconi綜合徵伴失鹽性腎炎等鑑別。因各有其臨床特點，鑑別不難。
圖4
例如：原發性醛固酮增多症有血壓增高及血管緊張素Ⅱ降低；腎小管酸中毒為高氯性酸中毒，雖有低鉀血症而非鹼中毒；原發性醛固酮增多症與Liddle綜合徵為先天性腎小管功能異常，無高腎素血症亦無高醛固酮血症，有低鉀血症和代謝性鹼中毒，而有高血壓與鈉瀦留。Fanconi綜合徵伴失鹽性腎炎以低鈉血症、高鈉尿為主，可伴低血鉀，根據各種疾病特有的臨床及實驗室特點均可仔細鑑別。
治療
由於病因不明，目前尚無特殊治療方法，主要以對症治療為主。 1.飲食與活動 應食用含高鉀的食物和飲料，如西紅柿、香蕉橙汁等。病人一般可正常參加基本活動，但是要避免活動過量引起脫水。以免脫水危險和低鉀失衡導致功能性心臟功能紊亂。
先天性醛固酮增多症
先天性醛固酮增多症2.藥物治療
(1)補充鉀鹽：適當控制鈉入量並補充鉀鹽(兒童每天氯化鉀5～10mmol/kg)。10%氯化鉀溶液加入5%～10%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，同時口服保鉀利尿藥[螺內酯10～15mg/(kg·d)，氨苯喋啶10mg/(kg·d)，與它藥合用時可適當減少劑量]，用藥過程中應注意監測血鉀變化並及時調整鉀鹽用量。
(4)腎上腺切除術：文獻報導4例曾行腎上腺切除術3例有效，1例未見效果。
