他扎羅汀是第一個受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結合二種維A酸受體（RAR-β；RAR-γ），但不與維A酸X受體（RXR）結合。臨床安全、有效地用於治療銀屑病、痤瘡，並用於角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，臨床開發套用前景廣闊。
基本介紹
- 中文名：他扎羅汀
- 外文名：tazarotene
- 化學名：乙炔維A酸
- 分子式：C21H21NO2S
- 分子量：351.463
- CAS：118292-40-3
化合物簡介,基本信息,構效關係和代謝,相關藥品說明書信息,作用機制,藥代動力學及安全性,他扎羅汀的研究進展,臨床套用,展望,
化合物簡介
他扎羅汀是第一個受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結合二種維A酸受體（RAR-β；RAR-γ），但不與維A酸X受體（RXR）結合。臨床安全、有效地用於治療銀屑病、痤瘡，並用於角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，臨床開發套用前景廣闊。
基本信息
中文名稱：他扎羅汀
中文別名：6-[2-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯
英文名稱：Tazarotene
英文別名：Ethyl 6-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)nicotinate; Tazarotene; ethyl 6-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethynyl]pyridine-3-carboxylate;
CAS號：118292-40-3
分子式：C21H21NO2S
分子量：351.46200
精確質量：351.12900
PSA：64.49000
LogP：4.43150
物化性質
外觀與性狀：白色固體
密度：1.22 g/cm3
熔點：97-98ºC
沸點：499.8ºC at 760 mmHg
閃點：256.1ºC
折射率：1.624
蒸汽壓：4.03E-10mmHg at 25°C
構效關係和代謝
他扎羅汀的分子以直線狀三鍵取代原單雙鍵多烯鏈，形成堅硬的雙芳香基乙炔結構，只能適用於某些維A酸受體，因其沒有異構體,不會引發潛在的不同維A酸受體的活動，該藥在結構設計上將原分子中游離羧酸部分用乙脂前體藥的形式代替，後者在局部效應和毒性模型中顯示有較好的治療指數。結構中引入煙酸，以保證他扎羅汀乙脂迅速代謝成親水性游離酸（他扎羅汀酸）的形式，從而避免藥物在體內積蓄及嗜脂性維A酸類藥半衰期長的問題。將硫原子引入嗜脂環，以利於分子適當的被細胞色素同工酶快速代謝成硫的氧化型，即亞碸和碸。這種氧化途徑使藥物在體內迅速代謝，活性消失。
相關藥品說明書信息
作用機制
受體選擇性
他扎羅汀通過活化細胞核受體調節基因轉錄引發生物學作用。該藥是前體藥不與維A酸核受體結合，其活性代謝產物（他扎羅汀酸）與二種維A酸受體(RAR-β，RAR-γ)有高度親合力並激活靶受體，但不與任何維A酸X受體(RXRs)結合，特殊的受體選擇性使生物學介導途徑專一，可避免較廣泛的藥理作用而引起的副作用。
對基因轉錄的作用
治療銀屑病的機理
針對銀屑病三個主要發病因素，他扎羅汀調節角質形成細胞的分化異常，改善角質形成細胞的過度增殖，促進炎症消退。具體表現為用藥後下調細胞分化標誌物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）從而降低過度分化；明顯抑制細胞增生標誌物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎症標誌物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表達；上調他扎羅汀誘導基因（TIG-1，2，3）從而發揮抗增生作用，其中TIG-3[6]是一種新的腫瘤抑制蛋白，有促進角質形成細胞終末分化作用。
治療痤瘡的機理
他扎羅汀治療尋常性痤瘡的基礎原理：
①直接抗炎作用:改善過度角化，抑制白細胞活性和早期炎症因子及介質的釋放以及免疫調節中轉錄因子的表達，可做一線藥治療炎症性痤瘡。
②間接作用:調節痤瘡異常角化所致的毛囊皮脂腺導管栓塞，進而溶解微粉刺，抑制其發展成粉刺（非炎症性痤瘡）。這種內環境的改善不利於痤瘡丙酸桿菌的繁殖，從而減少了化學趨化因子的釋放和中性粒細胞浸潤，防止粉刺破裂成為丘疹或膿皰（炎症性痤瘡）。
他扎羅汀凝膠在治療銀屑病時偶有皮膚刺激性，這使許多醫生仍未將其用於痤瘡的治療[9]，實際上藥物在不同疾病時耐受性也有所不同。早期治療銀屑病時，角質層裂隙及微小裂紋增加了藥物透入和刺激傾向，繼續治療隨皮損改善，刺激性趨於下降（臨床證實相關刺激第1，2周達到最高，隨後下降）。而痤瘡好發部位具有高密度皮脂腺，皮膚較油潤，屏障功能未受損害，對局部刺激的敏感性較低。1997年FDA準許0.1%他扎羅汀凝膠用於面部尋常性痤瘡的治療，臨床療效及耐受性觀察顯示：0.1%他扎羅汀凝膠優於0.1 %全反式維甲酸（維A酸）凝膠及0.1%阿達帕林（達芙文）凝膠。
藥代動力學及安全性
藥代動力學
他扎羅汀藥代動力學有三個特點：
①透皮吸收甚少，藥物及其代謝產物低於1%被吸入血液，大部分藥物存留在皮膚產生作用。
②藥物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶轉化為具有活性的他扎羅汀酸，再進一步氧化成亞碸、碸以及更極性化的水溶性代謝產物，它們的半衰期為17～18 h。他扎羅汀酸與血漿蛋白的結合率大於99%，在脂肪中無蓄積。
③排泄迅速，體外放射性標記顯示，用藥後2～3天尿檢陰性，糞便清除高峰為2～5天，7天藥物已全部清除體外。
安全性
他扎羅汀長期套用無口服維A酸類藥物對血脂、主要臟器、骨骼的副作用，經測試其血漿濃度低於內源性維A酸類物質及全反式維A酸、達芙文,無接觸性過敏、光毒性及光變態反應，無致癌及致突變作用。動物皮膚試驗未見致畸作用,但長期、大量服用（毒理實驗）可致畸。FDA建議育齡婦女用藥應避孕。
他扎羅汀的研究進展
臨床套用
銀屑病
自從1997年FDA準許0.05%和0.1%他扎羅汀凝膠用於治療輕、中度尋常型斑塊狀銀屑病以來，該藥廣泛用於銀屑病治療。臨床早期觀察660例用凝膠及近期1 303例用霜劑治療結果顯示：用藥1周見效，4周明顯有效，12周達峰值。治療成功率：凝膠52%（0.05%）～70%（0.1%），霜劑50%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反應平均發生率凝膠為12.6%，霜劑為7%；停藥後持續療效凝膠為8周，霜劑為12周。0.1%製劑比0.05%起效迅速，但局部刺激性強，停藥後緩解期低濃度製劑長於高濃度製劑。提示以高濃度凝膠快速見效，再以低濃度霜劑維持療效為最佳選擇，或根據皮損部位、嚴重程度優選相應濃度的製劑。
他扎羅汀凝膠（1次/d）與膚輕鬆霜劑（2次/d）外用，在改善銀屑病鱗屑斑塊方面療效相當，後者在改善紅斑方面優於前者。他扎羅汀與高效及中高效皮質類固醇激素聯合套用可增加總體療效，延長緩解期（單純外用緩解時間比皮質類固醇激素及鈣泊三醇長），增加了對鱗屑和紅斑的效力，減輕了局部刺激作用(50%)，減少了皮質類固醇激素引起的急性耐受、停藥反跳及皮膚萎縮程度。0.1%凝膠（晚間1次）與0.1%莫米鬆軟膏（早晨1次）合用可獲得最佳療效及耐受性。該藥與17種藥物配伍性研究顯示：2周后降解最少（小於10%），一般無不良反應，不影響其化學穩定性。0.1%凝膠在治療甲銀屑病[15]中有較好的耐受性，明顯減輕甲剝離。該藥能改善慢性斑塊型銀屑病PUVA光化學治療效果，0.5%凝膠副反應較低，基於他們UVA劑量剩餘作用，有助減少PUVA治療中可能的長期損害。
痤瘡
他扎羅汀凝膠用於治療面部輕、中度尋常性痤瘡安全、可靠、耐受性好。臨床觀察比較三種0.1%濃度藥物治療痤瘡12周顯示：他扎羅汀有效率為78%，達芙文為52%，維A酸為49%。他扎羅汀可明顯減少非炎症性和炎症性皮損，在暫短的局部刺激反應方面，達芙文小於他扎羅汀，後者又小於維A酸。他扎羅汀凝膠與克林黴素洗劑聯合套用，有效率優於單用他扎羅汀凝膠治療；在減輕炎症方面，他扎羅汀和紅黴素/過氧化苯甲醯凝膠聯合使用，療效明顯優於其他配方。雖然他扎羅汀加克林黴素或他扎羅汀加紅黴素過氧化苯甲醯的聯合使用能減輕其單一治療的副作用，但沒有統計學上的明顯差異；在減輕非炎症皮損方面，他扎羅汀凝膠單一治療優於上述任何聯合用藥方案。提示最佳化方案為：非炎症性痤瘡首選他扎羅汀單一治療；炎症性痤瘡聯合用藥。
角化異常性疾病
毛囊皮脂腺疾病、表皮腫瘤和丘疹鱗屑性皮膚病 近年有報導他扎羅汀用於脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤瘡樣皮炎、嗜酸細胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅症；粉刺痣、線狀疣狀痣、疣狀角化不良瘤；硬化性萎縮性苔蘚、扁平苔蘚、口腔肥厚型扁平苔蘚。
日光性損傷
24周臨床實驗採用0.1%他扎羅汀霜劑1次/d治療563例面部日光性損傷，包括：細皺紋、斑狀色素沉著、著色斑、彈性纖維變性、毛孔增大、不規則色素脫失、觸摸粗糙、皮紋增粗、毛細血管擴張以及光線性角化病。結果顯示明顯減輕上述多種體徵，總治療成功率為50%，他扎羅汀酸血漿水平低於內源性維A酸標準。
