《一種青黴素提煉工藝》是哈藥集團製藥總廠於2009年8月7日申請的發明專利，該專利的申請號為2009101628727，公布號為CN101633664，公布日為2010年1月27日，發明人是翁艷軍、付潤明、張翼飛、關少科、王東旭、鮑永利、趙麗麗、陳亞敏，該專利涉及藥物合成領域。
《一種青黴素提煉工藝》所述的工藝方法如下：青黴素髮酵液濾液在輸送至POD機前增加一部分乙酸丁酯（為總加量1/3）使其與濾液充分混合，混合後的濾液通過POD機前混合器與稀酸、破乳劑、乙酸丁酯（總量2/3）共同進入POD機，在pH2.0±0.1條件下完成青黴素酸萃取過程。
2014年11月6日，《一種青黴素提煉工藝》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
（概述圖為《一種青黴素提煉工藝》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：一種青黴素提煉工藝
- 公布號：CN101633664
- 公布日：2010年1月27日
- 申請號：2009101628727
- 申請日：2009年8月7日
- 申請人：哈藥集團製藥總廠
- 地址：黑龍江省哈爾濱市南崗區學府路109號
- 發明人：翁艷軍、付潤明、張翼飛、關少科、王東旭、鮑永利、趙麗麗、陳亞敏
- 分類號：C07D499/46（2006.01）I；C07D499/18（2006.01）I
- 代理機構：北京華科聯合專利事務所
- 類別：發明專利
- 代理人：王為
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
青黴素（penicillin G）又名苄青黴素（benzyl penicillin），是天然青黴素。常用其鈉鹽或鉀鹽。青黴素主要作用於革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。臨床主要治療敏感細菌所致的各種感染，如膿腫、菌血症、肺炎和心內膜炎。其中青黴素為以下感染的首選藥物：溶血性鏈球菌感染：如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩組織炎和產褥熱等；肺炎鏈球菌感染；不產青黴素酶葡萄球菌感染；炭疽；破傷風、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染；梅毒；鉤狀螺旋體病；回歸熱；白喉。青黴素亦可用於治療：流行性腦脊髓膜炎、放線菌病、淋病、奇森咽峽炎、萊姆病、鼠咬熱、李斯特菌感染、除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染。
青黴素G鉀工業鹽是氨苄青黴素及頭孢類抗生素的原料藥，青黴素G鉀工業鹽生產數醫藥工程技術。
2009年8月前大多數單位採用以下工藝提煉青黴素G（見附圖1）。
在以上生產過程中，包括青黴素髮酵濾液在內的4項液體同時經混合器進入POD機完成萃取過程（青黴素酸在pH2.1條件下由水相進入溶媒相），以上工藝根據青黴素理化性質在pH2.1條件下完成青黴素酸由水相至溶媒相的過程，但由於青黴素化學性質所限，青黴素酸在酸性條件下水解迅速，損失一部份萃取收率，使提取過程原工藝收率在80％左右。導致青黴素工業鹽成品收率不能達到預期工藝設計目標。
發明內容
專利目的
《一種青黴素提煉工藝》提供一種青黴素G提煉新工藝，克服了2009年8月前已有技術的不足。
技術方案
《一種青黴素提煉工藝》的青黴素G提煉工藝（見附圖2）。
該發明的的步驟如下：青黴素髮酵液濾液在輸送至POD機前增加一部分乙酸丁酯（為總加量1/3）使其與濾液充分混合，混合後的濾液通過POD機前混合器與稀酸、破乳劑、乙酸丁酯（總量2/3）共同進入POD機，在pH2.0±0.1條件下完成青黴素酸萃取過程。萃取相青黴素酸酯溶液進入下一步單元操作完成青黴素G鉀工業鹽成鹽過程。萃取相（廢酸水）進入回收進行乙酸丁酯回收操作。
優選的操作方法如下：取青黴素濾液4800u/毫升，測效價，先加入配製好2％的破乳劑200u/毫升攪拌均勻，在攪拌狀態下加入1/3的乙酸丁酯690u/毫升，混合均勻，輸送至POD機的前混合器中，緩緩加稀硫酸，調節pH1.9～2.1，再次加入餘下2/3乙酸丁酯，開機混合，觀察水相與溶媒相分層時間，測萃取項酸水pH，分離出溶媒項，觀測體積，測得一次BA效價，計算收率。
該發明所述有關術語均為該領域常規技術，如稀酸，指1-10％的稀硫酸，POD機為離心萃取用常規設備，破乳劑為D925M型破乳劑等。
該工藝設計目的主要解決青黴素提煉過程一步萃取收率偏低現象。改進後的青黴素提取單元收率可達到86％以上，比原工藝提高4％以上。
改善效果
該發明技術方案帶來的優點為：萃取過程破乳化過程在POD機內穩定進行，減少青黴素酸在萃取過程的損失。該發明關鍵點為：青黴素萃取之前與溶媒首先形成乳狀液過程。
附圖說明
圖1為2009年8月前工藝路線圖；
圖1
圖2為該發明工藝路線圖。
圖2
權利要求
《一種青黴素提煉工藝》其特徵在於，經過以下步驟：取青黴素濾液4800u/毫升，測效價，先加入配製好2％的破乳劑200u/毫升攪拌均勻，在攪拌狀態下加入1/3的乙酸丁酯690u/毫升，混合均勻，輸送至POD機的前混合器中，緩緩加稀硫酸，調節pH1.9～2.1，再次加入餘下2/3乙酸丁酯，開機混合，觀察水相與溶媒相分層時間，測萃取項酸水pH，分離出溶媒項。
實施方式
實施例1 原工藝
試驗1、取生產青黴素濾液4800u/毫升，效價31963u/毫升，先加入配製好2％的破乳劑200u/毫升攪拌均勻，在攪拌狀態下緩緩流加稀硫酸175u/毫升，加入乙酸丁酯2100u/毫升，繼續攪拌3分鐘，停止攪拌，水相與溶媒相分層時間為80秒。測酸水pH1.9，得一次BA2080u/毫升，測得效價59962u/毫升，收率80.29％。
試驗2、取生產青黴素濾液4800u/毫升，效價40125u/毫升，先加入配製好2％的破乳劑200u/毫升攪拌均勻，在攪拌狀態下緩緩流加稀硫酸186u/毫升，加入乙酸丁酯2100u/毫升，繼續攪拌3分鐘，停止攪拌，水相與溶媒相分層時間為96秒。測酸水pH1.9，得一次BA2075u/毫升，測得效價75137u/毫升，收率80.94％。所得結果見下表：
日期 | 濾液 | 生產用乙酸丁酯量u/毫升 | 破乳劑量u/毫升 | 稀H2SO4量u/毫升 | 分層時間/秒 | 一次BA | 酸水 pH | 收率％ | ||
體積/毫升 | 效價u/毫升 | 體積 u/毫升 | 效價u/毫升 | |||||||
2008.07.30 | 4800 | 31963 | 2100 | 200 | 175 | 80 | 2080 | 59962 | 1.9 | 80.29 |
2008.07.31 | 4800 | 40125 | 2100 | 200 | 186 | 96 | 2075 | 75137 | 1.9 | 80.94 |
實施例2 改進後工藝
根據該發明的原理在於乳狀液的形成，結合生產實際將萃取過程使用的溶媒在萃取之前分出一部分的數量確定為1/3、1/4先加入青黴素濾液中，從而降低瞬間加酸後青黴素降解產物的生成，為此我們基於實施例1原工藝小試採用正交試驗L4（2），以確定最佳工藝。
小試方案：青黴素濾液4800u/毫升、調節效價①42000u/毫升②32000u/毫升、破乳劑加量恆定200u/毫升，稀硫酸調節pH1.9～2.1，乙酸丁酯加量2100u/毫升。正交實驗數據方案見下表：
試驗號 | 因素 | ||
濾液效價u/毫升 | 乙酸丁酯初始加量u/毫升 | pH | |
1 | 32000 | 690（1/3） | 2.1 |
2 | 42000 | 690（1/3） | 1.9 |
3 | 32000 | 525（1/4） | 1.9 |
4 | 42000 | 525（1/4） | 2.1 |
小試過程描述：取生產青黴素濾液4800u/毫升，測效價，先加入配製好2％的破乳劑200u/毫升攪拌均勻，在攪拌狀態下加入（1/3）/（1/4）乙酸丁酯，混合均勻，再緩緩流加稀硫酸，調節pH1.9～2.1，再次加入餘下乙酸丁酯（2/3）/（3/4），繼續攪拌3分鐘，停止攪拌，觀察水相與溶媒相分層時間。測萃取項酸水pH，分離出溶媒項，觀測體積，測得一次BA效價。計算收率。試驗結果如下：
試驗號 | 因素 | 結果（收率％） | ||
濾液效價u/毫升 | 乙酸丁酯初 始加量u/毫升 | pH | ||
1 | 31262 | 690 | 2.1 | 86.83 |
2 | 42497 | 690 | 1.9 | 85.62 |
3 | 31262 | 525 | 1.9 | 84.89 |
4 | 42497 | 525 | 2.1 | 83.65 |
日期 | 濾液 | 生產用乙酸丁酯量u/毫升 | 破乳劑量 u/毫升 | 稀H2SO4量u/毫升 | 分層時間/秒 | 一次BA | 酸水 pH | 收率％ | ||
體積 u/毫升 | 效價 u/毫升 | 體積 u/毫升 | 效價 u/毫升 | |||||||
2008.07.31 | 4800 | 31262 | 2100 | 200 | 175 | 80 | 2085 | 62483 | 2.1 | 86.83 |
2008.07.31 | 4800 | 42497 | 2100 | 200 | 186 | 96 | 2080 | 83972 | 1.9 | 85.62 |
2008.07.31 | 4800 | 31262 | 2100 | 200 | 180 | 80 | 2085 | 61096 | 1.9 | 84.89 |
2008.07.31 | 4800 | 42497 | 2100 | 200 | 182 | 92 | 2080 | 82036 | 2.1 | 83.65 |
從以上試驗結果得出，便用1/3量乙酸丁酯混合攄液時，結果更加優越。
榮譽表彰
2014年11月6日，《一種青黴素提煉工藝》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
