《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》是安徽省皖北藥業股份有限公司於2010年8月24日申請的專利，該專利申請號為2010102660455，公布號為CN101928307A，公布日為2010年12月29日，發明人是夏守友、劉偉、孫冠中、黃超，該發明涉及克林黴素磷酸酯的生產方法。
《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》首先將克林黴素磷酸酯溶解在正丁醇水溶液中，然後經脫色、濃縮、階梯型降溫至25℃以下進行結晶，過濾、洗滌、乾燥，得成品。該發明所述的克林黴素磷酸酯的結晶方法，其結晶收率高，節約了時間，降低了成本，且所製得的克林黴素磷酸酯成品純度高，流動性好，不易結塊。
2016年1月，《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》獲得安徽省第四屆專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種克林黴素磷酸酯的結晶方法
- 公布號：CN101928307A
- 公布日：2010年12月29日
- 申請號：2010102660455
- 申請日：2010年8月24日
- 申請人：安徽省皖北藥業股份有限公司
- 地址：安徽省宿州市淮海路24號
- 發明人：夏守友、劉偉、孫冠中、黃超
- Int.Cl.：C07H1/06(2006.01)I、C07H15/16(2006.01)I
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
克林黴素磷酸酯是抗生素類藥物，其化學名稱為：甲基6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲醯氨基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-a-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。自1970年在中國上市。克林黴素磷酸酯（Cilindamycin phosphate）為化學半合成的克林黴素衍生物，在體外無抗菌活性，進入機體後迅速水解為克林黴素才能發揮藥理作用。其抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林黴素相同，但其脂溶性及滲透性比克林黴素好，可口服也可肌肉注射和靜脈滴注給藥。與林可黴素相比，克林黴素磷酸酯抗菌作用強4～8倍，吸收好，骨組織濃度高，對革蘭氏陽性球菌及厭氧菌均有很強的抗菌活性。其抗菌譜為：革蘭氏陽性球菌包括耐青黴素G金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌（磷鏈球菌除外）、肺炎鏈球菌、微球菌屬等；革蘭氏陽性桿菌包括梭狀芽胞桿菌、白喉桿菌等；厭氧菌包括梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等。常用的克林黴素磷酸酯的結晶方法為將克林黴素磷酸酯粗品在乙醇和水中溶解後，經脫色過濾、快速降溫結晶、過濾、洗滌、乾燥得到針狀細小晶體，收率僅有85％左右。
發明內容
專利目的
《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》的目的是解決2010年8月之前的克林黴素磷酸酯結晶方法結晶收率低的問題。
技術方案
《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》包括以下步驟：
- 粗品溶解：將克林黴素磷酸酯粗品加入水和正丁醇的混合液中，攪拌加熱至78-80℃，控制溫度在78-80℃加熱50-70分鐘，得克林黴素磷酸酯水、丁醇溶解液；其中，克林黴素磷酸酯粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1.9-2.1:1.6-1.65；
- 脫色處理：在克林黴素磷酸酯水、丁醇溶解液中加活性炭進行脫色處理，然後趁熱濾去不溶性的雜質，得到脫色液；
- 濃縮：在脫色液中加入正丁醇，得澄清的熱飽和溶液，其中，正丁醇的加入量為步驟1中克林黴素磷酸酯粗品重量的1.6-1.65倍；將所得的澄清的熱飽和溶液降溫到58-60℃時，真空濃縮，真空度≥0.09兆帕，當有晶體析出時，停止濃縮、攪拌溶液，並控制在58-60℃下恆溫加熱55-65分鐘，得結晶液；
- 階梯式降溫結晶：結晶液繼續攪拌，當結晶液的溫度降至55-60℃時，以0.025-0.035℃/分鐘的速率降溫；當結晶液的溫度降至50-55℃時，以0.045-0.055℃/分鐘的速率降溫；當結晶液的的溫度降至45-50℃時，以0.07-0.08℃/分鐘的速率降溫；當結晶液的溫度降至35-45℃時，以0.14-0.16℃/分鐘的速率降溫；在飽和溶液溫度降至25-35℃時，以0.24-0.26℃/分鐘的速率降溫；當降溫至25℃後，攪拌養晶55-65分鐘，然後減壓抽濾、離心分離晶漿，分離得到的濕晶用正丁醇洗滌後乾燥得到克林黴素磷酸酯成品。
所述的步驟3中的攪拌轉速為100轉/分鐘；所述的階梯式降溫時的攪拌轉速為150轉/分鐘。
所述克林黴素磷酸酯粗品的溶解是在水浴條件下進行。
該發明所述的克林黴素磷酸酯粗品是鹽酸克林黴素經酯化、水解、吸附、粗結晶得到。
改善效果
- 可以提高產品的收率。這是由於克林黴素磷酸酯在正丁醇中的溶解度曲線較其在乙醇中的溶解度曲線斜率大，所以克林黴素磷酸酯在正丁醇中的溶解度隨溫度的變化量較其在乙醇中的溶解度隨溫度的變化量大；同時本工藝採用濃縮的方法蒸餾出大部分水，從而使結晶母液中的水分僅有3％，收率提高至93％以上。
- 可以得到純度較高的克林黴素磷酸酯結晶產品。這是因為正丁醇結晶的亞穩區較乙醇結晶的亞穩區寬，按階梯式降溫的方式冷卻結晶，所得晶體的純度有明顯的提高。
- 改善了晶習。利用正丁醇結晶所得克林黴素磷酸酯晶體呈稜柱狀，比起利用乙醇結晶所得的針狀細小晶體流動性好，不易結塊，便於工業生產上的包裝、運輸和保存。
- 節約生產時間，降低生產成本。該發明所述的結晶工藝的批處理量約是傳統的乙醇結晶的兩倍，綜合收率高，且溶媒的加入量少，節約了生產時間和成本，得到的產品的穩定性較好，是一種較傳統生產方法廉價、高效的提純方法。
《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》其結晶收率高，節約了時間，降低了成本，且所製得的克林黴素磷酸酯成品純度高，流動性好，不易結塊。
附圖說明
圖1是該《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》的工藝流程圖。
圖1
權利要求
1.《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》包括以下步驟：
1）粗品溶解：將克林黴素磷酸酯粗品加入水和正丁醇的混合液中，攪拌加熱至78-80℃，控制溫度在78-80℃加熱50-70分鐘，得克林黴素磷酸酯水、丁醇溶解液；其中，克林黴素磷酸酯粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1.9-2.1:1.6-1.65；
2）脫色處理：在克林黴素磷酸酯水、丁醇溶解液中加活性炭進行脫色處理，然後趁熱濾去不溶性的雜質，得到脫色液；
3）濃縮：在脫色液中加入正丁醇，得澄清的熱飽和溶液，其中，正丁醇的加入量為步驟1中克林黴素磷酸酯粗品重量的1.6-1.65倍；將所得的澄清的熱飽和溶液降溫到58-60℃時，真空濃縮，真空度≥0.09兆帕，當有晶體析出時，停止濃縮、攪拌溶液，並控制在58-60℃下恆溫加熱55-65分鐘,得結晶液；
4）階梯式降溫結晶：結晶液繼續攪拌，當結晶液的溫度降至55-60℃時，以0.025-0.035℃/分鐘的速率降溫；當結晶液的溫度降至50-55℃時，以0.045-0.055℃/分鐘的速率降溫；當結晶液的溫度降至45-50℃時，以0.07-0.08℃/分鐘的速率降溫；當結晶液的溫度降至35-45℃時，以0.14-0.16℃/分鐘的速率降溫；在飽和溶液溫度降至25-35℃時，以0.24-0.26℃/分鐘的速率降溫；當降溫至25℃後，攪拌養晶55-65分鐘，然後減壓抽濾、離心分離晶漿，分離得到的濕晶用正丁醇洗滌後乾燥得到克林黴素磷酸酯成品。
2.根據權利要求1所述的一種克林黴素磷酸酯的結晶方法，其特徵在於：所述的步驟3中的攪拌轉速為100轉/分鐘；所述的階梯式降溫時的攪拌轉速為150轉/分鐘。
3.根據權利要求1所述的一種克林黴素磷酸酯的結晶方法，其特徵在於：所述克林黴素磷酸酯粗品的溶解是在水浴條件下進行。
實施方式
- 實施例1
- 在500毫升的球形脫色罐中，投入約40克克林黴素磷酸酯粗粉（鹽酸克林黴素經酯化、水解、吸附、粗結晶得到），加入64.8克正丁醇和80克純化水，在水浴條件下攪拌升溫至78-80℃，恆溫約60分鐘；
- 待克林黴素磷酸酯粗粉充分溶解後，加2克活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質；
- 將脫色液經精濾器壓入500毫升的球形結晶罐，加入64.8克正丁醇，將所得的澄清的熱飽和溶液降溫到60℃時，真空濃縮，真空度≥0.09兆帕，當有晶體析出時，停止濃縮，以100轉/分鐘的轉速攪拌溶液，並在此溫度恆溫60分鐘；
- 調節攪拌速度至150轉/分鐘，並按照以下降溫程式降溫：在飽和溶液的溫度為55-60℃時，以0.03℃/分鐘的速率降溫；在飽和溶液的溫度為50-55℃時，以0.05℃/分鐘的速度降溫；在飽和溶液的溫度為45-50℃時，以0.075℃/分鐘的速度降溫；在飽和溶液溫度為35-45℃時，以0.15℃/分鐘的速度降溫；在飽和溶液溫度為25-35℃時，以0.25℃/分鐘的速度降溫；降溫至室溫25℃後，攪拌養晶1小時，減壓抽濾後離心分離晶漿，將濕晶用30毫升正丁醇洗滌一遍，乾燥後得到克林黴素磷酸酯37.4克，所得到的克林黴素磷酸酯產品的收率為93.5％。
- 實施例2
- 在1000毫升的球形脫色罐中，投入約80克克林黴素磷酸酯粗粉（鹽酸克林黴素經酯化、水解、吸附、粗結晶得到），加入129.6克正丁醇和160克純化水，在水浴條件下攪拌升溫至70-80℃，恆溫約60分鐘；
- 待克林黴素磷酸酯粗粉充分溶解後，加4克活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質；
- 將脫色液經精濾器壓入1000毫升的球形結晶罐，加入129.6克正丁醇，將所得的澄清的熱飽和溶液降溫到60℃時，緩慢上真空進行濃縮，當有晶體析出時，停止濃縮，以100轉/分鐘的轉速攪拌溶液，並在此溫度恆溫60分鐘；
- 再調節攪拌速度至150轉/分鐘，並按照以下降溫程式降溫：在飽和溶液的溫度為55-60℃時，以0.03℃/分鐘的速度降溫；在飽和溶液的溫度為50-55℃時，以0.05℃/分鐘的速度降溫；在飽和溶液的溫度為45-50℃時，以0.075℃/分鐘的速度降溫；在飽和溶液溫度為35-45℃時，以0.15℃/分鐘的速度降溫；在飽和溶液溫度為25-35℃時，以0.25℃/分鐘的速度降溫。降溫至室溫25℃後，攪拌養晶1小時，減壓抽濾後離心分離晶漿，將濕晶用60毫升正丁醇洗滌一遍，乾燥後得到克林黴素磷酸酯74.5克，所得到的克林黴素磷酸酯產品的收率為93.1％。
- 對比實施例1
在500毫升的球形脫色罐中，投入40克克林黴素磷酸酯粗粉，加入63克乙醇和80克純化水，在水浴條件下攪拌升溫至78-80℃，恆溫約60分鐘，待充分溶解後，加2克活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質，將脫色液經精濾器壓入500毫升的球形結晶罐，再加入220克乙醇，用低溫水降溫至25℃，攪拌養晶1小時，減壓抽濾後離心分離晶漿，將濕晶用60毫升乙醇洗滌一遍，乾燥後得到克林黴素磷酸酯34.1克，收率為85.25％。
- 對比實施例2
在1000毫升的球形脫色罐中，投入80克克林黴素磷酸酯粗粉，加入126克乙醇和160克純化水，在水浴條件下攪拌升溫至78-80℃，恆溫約60分鐘，待充分溶解後，加4克活性炭脫色，趁熱濾去不溶性的雜質，將脫色液經精濾器壓入500毫升的球形結晶罐，再加入440克乙醇，用低溫水降溫至25℃，其餘步驟同對比實施例1，得到克林黴素磷酸酯68.40克，收率為85.5％。
榮譽表彰
2016年1月，《一種克林黴素磷酸酯的結晶方法》獲得安徽省第四屆專利獎優秀獎。
