《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》是珠海億邦製藥有限公司於2009年3月16日申請的發明專利，該專利申請號為2009100199033，公布號為CN101838298A，專利公布日為2010年9月22日，發明人是張在富、華榮慶、吳建國、吳浩山。
《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》屬於醫藥技術領域，具體涉及克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法，包括克林黴素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林黴素磷酸酯二甲基亞碸-水溶劑化物晶體，兩種晶體化學穩定性好，貯藏過程中性質穩定。
2017年12月11日，《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
（概述圖為《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》的摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法
- 公布號：CN101838298A
- 公布日：2010年9月22日
- 申請號：2009100199033
- 申請日：2009年3月16日
- 申請人：珠海億邦製藥有限公司
- 地址：廣東省珠海市金灣區金海岸大道東9號
- 發明人：張在富、華榮慶、吳建國、吳浩山
- Int.Cl.：C07H15/16(2006.01)I、A61P31/04(2006.01)I
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
克林黴素磷酸酯是克林黴素衍生物，體外無活性，注入體內迅速水解成克林黴素發揮藥理作用，抑制細菌蛋白質的合成。克林黴素磷酸酯抗菌譜和抗菌活性與克林黴素相同，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌及多數厭氧菌有抗菌活性。
克林黴素磷酸酯是內酯化合物，在水中易降解，其水解產物毒性大，另外，許多降解產物的結構和藥理性質尚不清楚，影響臨床用藥安全性。製成粉針劑可減少克林黴素磷酸酯的降解，然而長期放置，有效成分含量明顯降低，有關物質含量明顯升高，穩定性和安全性不夠理想，影響臨床用藥。
發明內容
專利目的
《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》的目的在於解決2009年3月前已有技術中克林黴素磷酸酯穩定差的缺陷，提供了穩定性好的克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法。
技術方案
《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》提供了穩定性好的克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體，包括克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體和克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體。
其中，克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體，1分子克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物中含1分子克林黴素磷酸酯、1分子正丁醇和1.5分子水。
晶系：單斜晶系，空間群：P21，單晶單胞參數：a=9.351Å，b=36.284Å，c=9.449Å，α＝90.00°，β＝92.14°，γ＝90.00°，單胞體積：V=3203.70Å。
該發明中的克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體的單晶分子結構圖見圖1；克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體，使用Cu—Ka輻射，以2θ角度表示的X—射線粉末衍射在4.8±0.2、5.1±0.2、9.7±0.2有特徵峰。
進一步限定，該發明克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體，使用Cu—Ka輻射，以2θ角度表示的X—射線粉末衍射在4.8±0.2、5.1±0.2、9.7±0.2、13.1±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、34.4±0.2有特徵峰。
該發明克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體的X—射線粉末衍射圖譜見圖3；其特徵在於，將克林黴素磷酸酯溶於正丁醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體。製備方法中正丁醇與水的比例為2∶1～5∶1。
該發明克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體，1分子克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水混合溶劑化物中含1分子克林黴素磷酸酯、1分子二甲基亞碸和1分子水。分子式為：[C18H34ClN2O8PS]（C2H6SO）H2O。
對克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體採用了單晶表征，結果如下：
晶系：單斜晶系，空間群：P21，單晶單胞參數：a=13.487Å，b=8.062Å，c=13.654Å，α＝90.00°，β＝98.94°，γ＝90.00°，單胞體積：V=1466.62Å。
該發明克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體的單晶分子結構圖見圖2。
該發明克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體，使用Cu—Ka輻射，以2θ角度表示的X—射線粉末衍射在6.5±0.2、19.0±0.2、19.8±0.2有特徵峰。
進一步限定，該發明克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體，使用Cu—Ka輻射，以2θ角度表示的X—射線粉末衍射在6.5±0.2、9.9±0.2、12.7±0.2、19.0±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2、24.6±0.2有特徵峰。
該發明克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體的X—射線粉末衍射圖譜見圖4。
所述的克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體的製備方法，其特徵在於，將克林黴素磷酸酯溶於二甲基亞碸與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體。製備方法中二甲基亞碸與水的比例為2:1～5:1。
該發明人對克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體和克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體的穩定性進行了研究，並與上市克林黴素磷酸酯粉針劑作比較。
實驗例：穩定性研究；供試品：注射用克林黴素磷酸酯，市購；克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體，自製；克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體，自製。
考察條件：高溫條件將供試品置高溫60℃條件下放置10天，於第10天取樣測定。強光照射將供試品置光照度為4500Lx的光照箱內放置10天，於第10天取樣測定。考察指標：性狀、有關物質、含量。
名稱 | 時間 | 性狀 | 有關物質% | 含量% |
|---|---|---|---|---|
上市粉針 | 0天 | 白色粉末 | 4.62 | 99.58 |
10 天 | 白色粉末 | 5.77 | 96.82 | |
克林黴素磷酸酯正丁醇-水 | 0天 | 白色粉末 | 3.63 | 99.18 |
溶劑化物晶體 | 10 天 | 白色粉末 | 3.85 | 99.0 |
克林黴素磷酸酯二甲基亞 | 0天 | 白色粉末 | 3.81 | 98.62 |
碸-水溶劑化物晶體 | 10天 | 白色粉末 | 4.08 | 98.42 |
名稱 | 時間 | 性狀 | 有關物質% | 含量% |
|---|---|---|---|---|
上市粉針 | 0天 | 白色粉末 | 4.71 | 99.58 |
10 天 | 白色粉末 | 5.54 | 97.23 | |
克林黴素磷酸酯正丁醇-水 | 0天 | 白色粉末 | 3.63 | 99.18 |
溶劑化物晶體 | 10 天 | 白色粉末 | 3.73 | 99.11 |
克林黴素磷酸酯二甲基亞 | 0天 | 白色粉末 | 3.81 | 98.62 |
碸-水溶劑化物晶體 | 10 天 | 白色粉末 | 3.97 | 98.51 |
名稱 | 時間 | 有關物質% | 含量% |
|---|---|---|---|
上市粉針 | 60℃ | 1.15 | -2.76 |
光照 | 0.83 | -2.35 | |
克林黴素磷酸酯正丁醇-水 | 60℃ | 0.22 | -0.18 |
溶劑化物晶體 | 光照 | 0.10 | -0.07 |
克林黴素磷酸酯二甲基亞 | 60℃ | 0.27 | -0.20 |
碸-水溶劑化物晶體 | 光照 | 0.16 | -0.11 |
改善效果
克林黴素磷酸酯在高溫、光照條件下放置10天，上市注射用克林黴素磷酸酯有關物質含量升高，有效成分含量顯著下降；克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體和克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體的有關物質和有效成分含量均無明顯變化。與注射用克林黴素磷酸酯比較，克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體和克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體具有更好的穩定性。
附圖說明
圖1是克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體單晶分子結構圖。
圖2是克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體單晶分子結構圖。
圖3是克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體利用單色儀得到的粉末X—射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度（kcps），橫坐標軸表示衍射角（2θ）。
圖4是克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體利用單色儀得到的粉末X—射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度（kcps），橫坐標軸表示衍射角（2θ）。
圖5是克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體熱重圖譜。
圖6是克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體熱重圖譜。
圖7是克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體差熱圖。
圖8是克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體差熱圖。
技術領域
《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》屬於醫藥技術領域，具體涉及克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法。
權利要求
1.克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體，其特徵在於，為克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體，1分子克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物中含1分子克林黴素磷酸酯、1分子正丁醇和1.5分子水，採用單晶表征：
晶系：單斜晶系，空間群：P21，單晶單胞參數：a=9.351Å，b=36.284Å，c=9.449Å，α＝90.00°，β＝92.14°，γ＝90.00°，單胞體積：V=3203.70Å。
2.如權利要求1所述的克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體的製備方法，其特徵在於，將克林黴素磷酸酯溶於正丁醇與水的比例2:1—5:1的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體。
實施方式
實施例1
克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體的製備：
將4.8克克林黴素磷酸酯溶於40毫升正丁醇和10毫升水的混合溶劑中，40—50℃加熱攪拌0.5—1小時溶解，過濾，濾液於室溫自然蒸發，7天后出現白色塊狀晶體，即克林黴素磷酸酯正丁醇—水溶劑化物晶體。
實施例2
克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體的製備：
將5.2克克林黴素磷酸酯溶於20毫升二甲基亞碸和20毫升水的混合溶劑中，40—50℃加熱攪拌0.5—1小時溶解，過濾，濾液於室溫自然蒸發，7天后出現白色針狀晶體，即克林黴素磷酸酯二甲基亞碸—水溶劑化物晶體。
榮譽表彰
2017年12月11日，《克林黴素磷酸酯溶劑化物晶體及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
