α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》是連雲港恆邦醫藥科技有限公司於2003年10月8日申請的發明專利，該專利的申請號為2003101000570，公布號為CN1605586，授權公布日為2005年4月13日，發明人是岑均達、鐘惠娟。

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》涉及α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物及其製備方法，和含有該衍生物的藥物組合物以及其用於製備抗厭氧菌藥物的用途。

2019年7月15日，《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》獲第十一屆江蘇省專利項目獎優秀獎。

基本介紹

• 中文名：α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物
• 公布號：CN1605586
• 公布日：2005年4月13日
• 申請號：2003101000570
• 申請日：2003年10月8日
• 申請人：連雲港恆邦醫藥科技有限公司
• 地址：江蘇省連雲港經濟技術開發區
• 發明人：岑均達、鐘惠娟
• Int.Cl：C07D233/91、C07D403/06、A61K31/4164、A61K31/4178、A61P31/04
• 代理機構：北京紀凱智慧財產權代理有限公司
• 代理人：程偉、鮑玲
• 類別：發明專利

專利背景

根據2003年10月前已有技術的記載，厭氧菌感染的化療通常以經驗療法（empirical therapy）開始，由於大多數厭氧菌感染是與需氧菌的混合感染，故化療目標必須同時考慮共存的需氧菌。現將主要厭氧菌對化療藥物的敏感性列於下表1。

表1、厭氧菌對化療藥物的敏感性

藥物	脆弱擬菌	普雷活菌口卜嚇菌	桿梭菌	化球消鏈菌	梭菌	無芽胞G桿菌
阿莫西林/克拉維酸	+++	+++	+++	+++	+++	+++
氨苄西林/舒巴坦	+++	+++	+++	+++	+++	+++
替卡西林/克拉維酸	+++	+++	+++	+++	+++	+++
哌拉西林/三唑巴坦	+++	++/+++	+++	+++	+++	+++
頭孢哌酮/舒巴坦	+++	+++	+++	+++	+	++
亞胺培南/西司他汀	+++	+++	+++	+++	+++	+++
氯黴素	+++	+++	+++	+++	+++	+++
甲硝唑	+++	+++	+++	+++	+++	-/++
克林黴素	++	++/+++	+++	+++	++	++/+++
青黴素G	-	-/+	+++	+++	+++	+++
哌拉西林	++	++/+++	+++	+++	+++	+++
頭孢西丁	++	++/+++	+++	+++	++	+++
頭孢替坦	++	++/+	++	+++	++	++
頭孢唑肟	++	++/+++	+++	+++	+	++/+++
拉氧頭孢	++	+/+++	++	+++	++	++

[注]敏感率+++：90％-100％；++：70％-89％；+：50％-69％；-：＜50％

對大部分厭氧菌都具有較強抗菌活性的藥物有甲硝唑、氯黴素、亞胺培南/西司他β-內醯胺類抗生素β-內醯胺酶抑制劑合劑。

硝基咪唑類抗菌藥，2003年10月前已市售的化合物有甲硝唑（R為H），奧硝唑（R為CH₂Cl）和塞克硝唑（R為CH₃）。特別是甲硝唑（metronidazole）作為殺菌劑，其抗厭氧菌譜廣，對脆弱擬桿菌、真桿菌、產氣莢膜梭菌高度敏感，對消化球菌、消化鏈球菌、產黑素普雷活菌、卟啉單胞菌中度敏感，對無芽胞革蘭陽性桿菌敏感性較差。口服吸收良好，T_max1-2h，在體內分布廣泛，可進入唾液、乳汁、膿液，亦可滲入腦脊液中。T_1/28h，大部分由尿中排泄，少量經糞便排出。主要用於上述厭氧菌引起的系統與局部感染。替硝唑（tinidazole）的抗菌譜、抗菌作用與甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑長（T_1/212-14h），治療腹腔、盆腔及術後厭氧菌感染均獲滿意療效。可採用單次劑量治療。

發明內容

專利目的

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的目的在於提供一種新的具有抗厭氧菌特性的化合物。該發明的另一目的在於提供一種製備該發明通式（I）新化合物的方法。該發明的再一目的在於提供一種含有治療有效劑量的發明通式（I）新化合物的組合物，以及，該發明的目的還在於提供該發明通式（I）新化合物的用途。該發明的目的還在於提供一種含有治療有效劑量的發明式（IV）化合物的組合物。

技術方案

根據《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》所記載的內容，該發明特別涉及通式（I）所代表的化合物及通式（I）化合物的水合物或溶劑化合物或藥學上可接受的鹽。

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》還涉及通式（I）化合物的製備方法，其包括：

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》還涉及一種藥物組合物，其特徵在於含有治療有效劑量的上述化合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。

該發明化合物可以用於製備抗厭氧菌藥物。

由此可見，該發明涉及通式（I）表示的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及通式（I）化合物的水合物或溶劑化物或藥學上可接受的鹽。該發明還涉及具有極好抗厭氧菌特性並具有高度安全性的含有這些化合物的藥物組合物。

已知2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇類化合物具有很好的抗厭氧菌活性。該發明人發現某些特定的α-取代-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇類化合物具有比已有藥物更好的藥理作用和更低的毒性，由此完成了該發明。

典型的是，《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的藥物組合物可根據該領域已知的方法製備。用於此目的時，如果需要，可將有效成分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結合，製成可作為人藥使用的適當施用形式或劑量形式。

具體地，《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的目的在於提供該發明式（IV）化合物的用於製備抗厭氧菌藥物的用途。

根據《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》所記載的內容，該發明特別涉及式（IV）所代表的a-（嗎嚇-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪哇-1-乙醇化合物及該化合物藥學上可接受的鹽用於製備抗厭氧菌藥物的用途。

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》還涉及一種藥物組合物，其特徵在於含有治療有效劑量的上述化合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。

由此可見，《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》涉及式（IV）表示的a-（嗎嚇-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪哇-1-乙醇化合物及該化合物藥學上可接受的鹽用於製備抗厭氧菌藥物的用途。該發明還涉及具有極好抗厭氧菌特性，並具有高度安全性的含有該化合物的藥物組合物。

已知2-甲基-5-硝基咪哩-1-乙醇類化合物具有很好的抗厭氧菌活性。該發明人發現某一特定的a-（嗎嚇-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪哇乙醇化合物具有比已有藥物更好的藥理作用和更低的毒性，由此完成了該發明。

典型的是，《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的含有該發明化合物的藥物組合物可根據該領域巳知的方法製備。用於此目的時，如果需要，可將有效成分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結合，製成可作為人藥使用的適當施用形式或劑量形式。

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮膚、腹膜或直腸等。

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射和穴位注射等。

給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍乾粉針劑等。

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的藥物組合物可以製成普通製劑、也可以是緩釋製劑、控釋製劑、靶向製劑及各種微粒給藥系統。

為了將單位給藥劑型製成片劑，可以廣泛使用該領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如澱粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、矽酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、澱粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如乾燥澱粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻澱粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化矽、玉米澱粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步製成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

為了將給藥單元製成丸劑，可以廣泛使用該領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或麵糊等；崩解劑，如瓊脂粉、乾燥澱粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。

為了將給藥單元製成栓劑，可以廣泛使用該領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。

為了將給藥單元製成膠囊，將有效成分與上述的各種載體混合，並將由此得到的混合物置於硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分製成微囊劑，混懸於水性介質中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或製成注射劑套用。

例如，將《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的組合物製成注射用製劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍乾粉針劑，這種製劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了製備等滲注射液，可以向注射用製劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規的助溶劑、緩衝劑、pH調節劑等。這些輔料是該領域常用的

此外，如需要，也可以向藥物製劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

改善效果

《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的組合物能用於治療哺乳動物包括人的厭氧菌引起的全身或者局部感染。

該發明的化合物或者藥用組合物的給藥劑量取決於許多因素，例如所要預防或治療疾病的性質和嚴重程度，患者或動物的性別、年齡、體重、性格及個體反應，給藥途徑、給藥次數等，因此該發明的治療劑量可以有大範圍的變化。一般來講，該發明藥學成分的使用劑量是該領域技術人員公知的。可以根據該發明藥用化合物或者組合物中最後的製劑中所含有的實際有效藥物數量，加以適當的調整，以達到其治療有效量的要求，完成該發明治療厭氧菌感染的目的。通常對體重約75公斤患者，所給藥的日劑量為0.5毫克/千克體重至40毫克/千克體重，優選4毫克/千克體重20毫克/千克體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥，這受限於給藥醫生的臨床經驗的給藥方案。

由該發明製備的通式（I）表示的化合物在體外、體內均顯示了良好的抗厭氧菌作用。

權利要求

1、式（IV）所代表的a-（嗎嚇-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪哩-1-乙醇化合物或藥學上可接受的鹽用於製備抗厭氧菌藥物的用途。

實施方式

實施例1

製備α-氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

將2-甲基-5-硝基咪唑（10克），甲酸（100毫升）投入反應瓶中攪拌，使溶解，冷至5～10℃，分5次加入環氧氟丙烷（10毫升）濃硫酸（5毫升），每次間隔2小時，加畢於室溫攪拌48小時，慢慢加入碳酸鈉（8克），減壓回收甲酸至盡，加入水（120毫升）加熱至80℃，放冷，過濾，水洗，將濾液用氨水調至pH8，用乙酸乙酯（100毫升×5）提取，合併，水50毫升洗，乾燥，減壓回收乙酸乙酯至盡，柱層析純化得白色固體（6克）為《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》化合物1。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ2.57（3H，s）δ4.25～4.35（2H，m）δ4.84～4.71（3H，m）δ7.92（1H，s）。

實施例2

製備α-二氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

按照實施例1相同的方法製備α-二氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用二氟環氧丙烷代替環氧氟丙烷，製備得到《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物2。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ2.55（3H，s）δ4.25～4.30（2H，m）δ4.46～4.70（2H，m）δ7.90（1H，s）。

實施例3

製備α-三氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

按照實施例1相同的方法製備α-三氟甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用三氟環氧丙烷代替環氧氟丙烷，製備得到《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物3。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ2.53（3H，s）δ4.25～4.31（1H，m）δ4.43～4.46（1H，m）δ4.78～4.83（1H，m）δ7.89（1H，s）。

實施例4

製備α-（4-羥基哌啶-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

將1-（2，3-環氧丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑（10克），4-羥基哌啶（10克），乙腈100毫升回流2小時，減壓回收乙腈，加入水100毫升，加熱至全溶，趁熱過濾，放冷，過濾，水洗，烘乾得到類白色固體（11克）為《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》化合物4。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ1.49～1.58（2H，m）δ1.83～1.89（2H，m）δ2.14～2.86（6H，m）δ2.52（3H，s）δ3.69～3.73（1H，m）δ3.95～4.06（2H，m）δ4.51～4.55（1H，m）δ7.92（1H，s）。

實施例5

製備α-（哌嗪-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

按照實施例4相同的方法製備α-（哌嗪-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用哌嗪代替4-羥基哌啶，製備得到《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物5。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ2.25～2.63（10H，m）δ2.49（3H，s）δ4.05～4.15（2H，m）δ4.60～4.65（1H，m）δ7.95（1H，s）。

實施例6

製備α-（4-甲基哌嗪-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

按照實施例4相同的方法製備α-（4-甲基哌嗪-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用甲基哌嗪代替4-羥基哌啶，製備得到《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物6。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ2.20（3H，s）δ2.48（3H，s）δ2.28～2.52（10H，m）δ4.03～4.11（2H，m）δ4.55～4.61（1H，m）δ7.94（1H，s）。

實施例7

製備α-（嗎啡啉-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

按照實施例4相同的方法製備α-（嗎啡啉-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用嗎啡啉代替4-羥基哌啶，製備得到《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物7。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ2.39～2.73（6H，m）δ2.61（3H，s）δ3.71～3.81（4H，m）δ4.10～4.17（2H，m）δ4.63～4.66（1H，m）δ8.00（1H，s）。

實施例8

製備α-（3-羥吡咯烷-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

按照實施例4相同的方法製備α-（3-羥吡咯烷-1-基）甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，不同的是用3-羥基吡咯烷代替4-羥基哌啶，製備得到《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物8。其質子核磁共振數據為：HNMR（CD₃Cl）δ1.44～1.52（2H，m）δ2.35～2.71（6H，m）δ2.52（3H，s）δ3.70～3.78（1H，m）δ4.11～4.20（2H，m）δ4.65～4.71（1H，m）δ7.99（1H，s）。

實施例9

化合物1粉針劑的製備：化合物1100克、右旋糖酐40克，將實施例得到的100克化合物1加適量注射用水溶解，右旋糖酐40克加適量注射用水溶解，將兩溶液混合均勻，加注射用水稀釋至2000毫升，用0.22微米的微孔濾膜過濾，無菌條件下，分別裝於10毫升西林瓶中，裝盤，送入凍乾箱中，冷凍乾燥後，出箱，軋蓋，即可。

實施例10

化合物1片劑的製備：化合物1100克、澱粉100克、澱粉漿（8％）適量、硬脂酸鎂0.4克，將實施例1得到的化合物1、澱粉拌和均勻，加8％澱粉漿製成軟體，用14目尼龍篩制粒，70-80℃乾燥，加硬脂酸鎂，經10-12目鐵絲篩整粒，混勻，用12毫米沖模壓片。

實施例11

化合物2顆粒劑的製備：化合物2100克、可溶澱粉80克、糖粉20克、香精適量，將化合物2溶於水，加入澱粉80克、糖粉20克，再加香精適量，混勻，用14-16目篩制粒，60℃以下乾燥，包裝。

實施例12

化合物1膠囊劑的製備：化合物3100克、微晶纖維素40克、乳糖60克、羥甲基澱粉鈉4克、澱粉漿適量、硬脂酸鎂1克、微粉矽膠1克，化合物3，微晶纖維素，乳糖，羥甲基澱粉鈉分別過篩，並混合均勻，加澱粉漿適量製成軟材，過20目篩制粒，濕顆粒於50℃下乾燥，乾顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂、微粉矽膠混勻，灌裝膠囊。

實施例13

化合物4口服液的製備：化合物4100克、糖精0.5克、香精0.1克、注射用水1000毫升，將化合物4、糖精、香精分別溶於注射用水後，混和，稀釋至1000毫升，分裝，即得。

試驗例1

採用該領域普通技術人員公知的方法對《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物進行抗厭氧菌的試驗表明：下表2所示該發明提供的化合物對二種厭氧菌均有很好的體外抗菌活性，作用與奧硝唑相當。

表2、對二種厭氧菌體外抗菌活性

化合物（實施例號）	MIC
	脆弱似桿菌	消化鏈球菌
1	2	0.5
2	2	1
3	2	1
4	2	1
5	2	0.5
6	1	0.5
7	1	0.25
8	2	0.5
奧硝唑	2	0.5

試驗例2

採用該領域普通技術人員公知的方法對《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》的化合物進行抗厭氧菌的試驗表明：下表3所示該發明提供的化合物對小鼠口服或靜注對二種厭氧菌均有很好的體內抗菌活性，作用強於奧硝唑，或與奧硝唑相當。

表3、對二種厭氧菌感染小鼠的體內保護試驗結果

表3、對二種厭氧菌感染小鼠的體內保護試驗結果

化合物（實施例號）	口服ED50（毫克/千克）		靜脈給藥ED50（毫克/千克）
	脆弱似桿菌	消化鏈球菌	脆弱似桿菌	脆弱似桿菌
1	7	16	3.6	7
2	18	16	10	10
3	29	18	21	15
4	49	30	20	9
5	40	25	15	8
6	48	29	20	10
7	29	12	21	5
8	10	12	7	8
奧硝唑	42	20	30	10

試驗例3

初步毒性試驗：給各組（每組10隻，雌雄各半）小鼠口服或腹腔注射《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》化合物1，劑量為2000毫克/千克，觀察二星期。表4所示該發明化合物的毒性均較少，均小於奧硝唑。

表4、小鼠一次口服或腹腔注射的死亡率

化合物（實施例）	口服2000毫克/千剋死亡率	腹腔注射2000毫克/千剋死亡率
1	0	3
2	0	2
3	0	2
4	0	0
5	1	3
6	3	5
7	0	0
8	0	0
奧硝唑	5	7

榮譽表彰

2019年7月15日，《α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物》獲第十一屆江蘇省專利項目獎優秀獎。