奧硝唑光學對映體的製備及純化方法:專利背景,發明內容,技術方案,改善效果,權利要求

奧硝唑光學對映體的製備及純化方法

《奧硝唑光學對映體的製備及純化方法》是南京聖和藥業有限公司於2005年11月29日申請的專利，該專利的申請號為2005101270333，公布號為CN1800166，授權公布日為2006年7月12日，發明人是張倉、張文萍。

《奧硝唑光學對映體的製備及純化方法》提供了奧硝唑光學對映體的製備及純化方法，將2-甲基-5-硝基咪唑與具有光學活性的環氧氯丙烷（S-（+）-環氧氯丙烷或R-（-）-環氧氯丙烷）反應，得中間產物再水解、酸化、中和，即得光學活性的奧硝唑，再純化，得純品S-（-）-奧硝唑或R-（+）-奧硝唑。該發明操作簡便，產品純度較高，適用於工業化大生產。

2009年，《奧硝唑光學對映體的製備及純化方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。

基本介紹

中文名：奧硝唑光學對映體的製備及純化方法
公布號：CN1800166
公布日：2006年7月12日
申請號：2005101270333
申請日：2005年11月29日
申請人：南京聖和藥業有限公司
地址：江蘇省南京市經濟技術開發區惠中路9號
發明人：張倉、張文萍
分類號：C07D233/94（2006.01）
代理機構：中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
代理人：李華英
類別：發明專利

專利背景,發明內容,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

奧硝唑（Ornidazole，CAS16773-42-5）為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑後新研製成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。其化學名為1-（3-氯-2-羥丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃，分子量：219.6。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。2005年11月前已有技術有從奧硝唑消旋體通過酶法拆分得左、右旋奧硝唑（見CN1400312A），但由此方法得奧硝唑光學對映體所需成本較大，並不適用於大生產。

發明內容

《奧硝唑光學對映體的製備及純化方法》的目的是提供能製得純度高、外觀好的且適用於工業化生產的奧硝唑光學對映體的製備及純化方法。

技術方案

將2-甲基-5-硝基咪唑與具有光學活性的環氧氯丙烷反應，得中間產物再水解，即得相應光學活性的奧硝唑。具體如下：

S-（-）-奧硝唑製備如下：

R-（+）-奧硝唑製備如下：

《奧硝唑光學對映體的製備及純化方法》共採用如下實驗獲得純度較高的奧硝唑光學對映體，該方法包括向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-（+）-環氧氯丙烷，進行縮合反應，然後再進行水解反應生成S-（-）-奧硝唑，隨後進行酸化、中和反應得S-（-）-奧硝唑成品，再重結晶得純品S-（-）-奧硝唑；或者向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加R-（-）-環氧氯丙烷，進行縮合反應，然後再進行水解反應生成R-（+）-奧硝唑，隨後進行酸化、中和反應得R-（+）-奧硝唑成品，再重結晶得純品R-（+）-奧硝唑。

更具體地說，上述縮合反應是在Lewis酸的催化作用下進行的，控制反應溫度為-10～20℃（優選為0～10℃）；加完後在0～20℃（優選為5～10℃）保溫反應1～5小時（優選為2.5小時）；然後，反應物加水進行水解反應，控制溫度為0～40℃（優選為20～30℃），攪拌0.5～2小時（優選為1小時）；將反應液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水後再加無機酸，進行酸化反應，使pH在0.5～2.0（優選為1.0），靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱鹼，進行中和反應，使pH在6.5～8.0（優選為7.0～7.5），靜置分層；取有機相用乾燥劑乾燥，減壓濃縮後得粗品；用有機溶劑重結晶得純品。當採用S-（+）-環氧氯丙烷為原料時得到S-（-）-奧硝唑；當採用R-（-）-環氧氯丙烷為原料時得到R-（+）-奧硝唑。該發明操作簡便、收率高、產品質量較好。

權利要求

1.《奧硝唑光學對映體的製備及純化方法》包括將2-甲基-5-硝基咪唑與S-（+）-環氧氯丙烷進行縮合反應，所得中間產物再水解、酸化、中和，得到S-（-）-奧硝唑，如有必要，再純化得純品S-（-）-奧硝唑；或者將2-甲基-5-硝基咪唑與R-（-）-環氧氯丙烷反應，所得中間產物再水解、酸化、中和，得到R-（+）-奧硝唑，如有必要，再純化得純品R-（+）-奧硝唑。

2.根據權利要求1所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其中具體步驟為：

在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-（+）-環氧氯丙烷，加完後在0～20℃保溫進行縮合反應1～5小時（優選為2.5小時），反應物加水進行水解，將水解後反應液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水後再加無機酸，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱鹼，靜置分層；取有機相用乾燥劑乾燥，減壓濃縮後得S-（-）-奧硝唑；或者

在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加R-（-）-環氧氯丙烷，加完後在0～20℃保溫縮合反應1～5小時（優選為2.5小時），反應物加水進行水解，將水解後反應液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水後再加無機酸，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱鹼，靜置分層；取有機相用乾燥劑乾燥，減壓濃縮後得R-（+）-奧硝唑。

3.根據權利要求2所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其特徵在於所述縮合反應為2.5小時。

4.根據權利要求2所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其特徵在於所述Lewis酸是氯化鐵、氯化鋅或氯化鋁。

5.根據權利要求4所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其特徵在於所述Lewis酸是氯化鋁。

6.根據權利要求2所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其特徵在於滴加S-（+）-環氧氯丙烷或R-（-）-環氧氯丙烷時控制反應溫度在-10~20℃。

7.根據權利要求6所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其特徵在於滴加S-（+）-環氧氯丙烷或R-（-）-環氧氯丙烷時控制反應溫度在0~10℃。

8.根據權利要求2所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其特徵在於縮合反應保溫溫度為5~10℃。

9.根據權利要求2所述的奧硝唑光學對映體的製備方法，其特徵在於水解溫度為0~40℃，水解時間為0.5~2小時。

實施方式

實施例1

在乾燥的1000升搪瓷反應鍋內投入乙酸乙酯500升和2-甲基-5-硝基咪唑52.5千克，攪拌降至0℃，將80千克的氯化鋁分批加入至反應鍋內，控制溫度不得超過10℃，加完後降溫至5℃，維持攪拌1小時；將50升S-（+）-環氧氯丙烷滴加至反應鍋內，控制溫度不超過10℃，加完後5-10℃保溫反應2.5小時；將300升冰水緩慢加入至反應液中，控制溫度不超過30℃，加完後20-30℃保溫反應1小時；將反應液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水200升後再攪拌加入濃鹽酸約50升，使pH值為1.0，靜置分層，取水相加入500升乙酸乙酯，滴加氨水，使pH為7.0-7.5，靜置分層；取有機相用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮後得到S-（-）-奧硝唑粗品，用甲苯重結晶，得S-（-）-奧硝唑29.3千克，[α]_D-68.2（c1.0，CH₂Cl₂），收率為68％，純度為99.6％，（回收2-甲基-5-硝基咪唑12.5千克）。

實施例2

在乾燥的1000升搪瓷反應鍋內投入乙酸乙酯500升和2-甲基-5-硝基咪唑52.5千克（千克），攪拌降至0℃，將80千克的氯化鐵分批加入至反應鍋內，控制溫度不得超過10℃，加完後降溫至5℃，維持攪拌1小時；將50升R-（-）-環氧氯丙烷滴加至反應鍋內，控制溫度不超過10℃，加完後5-10℃保溫反應3小時；將300升冰水緩慢加入至反應液中，控制溫度不超過30℃，加完後20-30℃保溫反應1.5小時；將反應液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水200升後再攪拌加入濃鹽酸約50升，使pH值為1.5，靜置分層，取水相加入500升乙酸乙酯，滴加三乙胺，使pH為7.0-7.5，靜置分層；取有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到R-（+）-奧硝唑粗品，用甲苯重結晶，得R-（+）-奧硝唑29.1千克，[α]_D+68.4（c0.8，CH₂Cl₂），收率為67％，純度為99.7％，（回收2-甲基-5-硝基咪唑12.8千克）。

溶劑	S-（-）-奧硝唑	R-（+）-奧硝唑	消旋奧硝喳
水	-40. 2°	+41. 3°	0°
甲醇	-32.4°	+ 33. 2°	0°
乙醇	-45. 3°	+45. 3°	0°
二氯甲烷	-68. 2°	+68. 4°	0°

奧硝唑光學對映體的製備及純化方法

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