《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》是南京聖和藥業有限公司於2005年4月28日申請的專利，該專利的申請號為2005100684789，公布號為CN1686117，授權公布日為2005年10月26日，發明人是張倉、滕再進、李莉。
《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》提供了左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用。試驗證明左旋奧硝唑在毒性、中樞抑制比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑均低，左旋奧硝唑在藥代動力學特性方面優於消旋奧硝唑，而左旋奧硝唑藥效與消旋奧硝唑相比略好或基本一致。該發明還特別涉及將左旋奧硝唑製成適用於臨床使用的抗厭氧菌感染藥物製劑的製備方法。
2013年，《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》獲得第八屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用
- 公布號：CN1686117
- 公布日：2005年10月26日
- 申請號：2005100684789
- 申請日：2005年4月28日
- 申請人：南京聖和藥業有限公司
- 地址：江蘇省南京市經濟技術開發區惠中路9號
- 發明人：張倉、滕再進、李莉
- Int.Cl.：A61K31/4164、A61K33/02、A61K9/08、A61K9/20、A61K9/48、A61P31/04、A61P31/10
- 代理機構：中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
- 代理人：李華英
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
左旋奧硝唑（1-（3-氯-2-S-（-）羥丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑）為奧硝唑（Ornidazole，CAS16773-42-5）的左旋體，奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑後新研製成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。市售奧硝唑製劑均以奧硝唑消旋體為主藥。奧硝唑的抗厭氧菌感染作用臨床多有報導，如奧硝唑治療口腔厭氧菌感染的臨床與實驗研究（見中華醫院感染學雜誌.2004.14（3）.-325-327）、奧硝唑注射液治療婦產科厭氧菌感染的臨床效果（見中國新藥雜誌.2004.13（2）.-158-160）、奧硝唑注射液治療老年糖尿病足厭氧菌感染56例分析（見中華醫學寫作雜誌.2004.11（10）.-843-844）。奧硝唑在治療厭氧菌感染方面具有很好療效，但同時也存在不良反應，主要表現為中樞抑制作用。中國有從奧硝唑消旋體通過酶法拆分得左、右旋奧硝唑（見CN1400312A）專利申請，但未對左、右旋奧硝唑及消旋奧硝唑進行藥理藥效比較研究。
發明內容
專利目的
臨床使用表明奧硝唑具有很好的治療厭氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反應。為維持和提升這種治療效果並降低不良反應，故對奧硝唑的左旋體進行藥代動力學、藥效學、毒理學、一般藥理學等試驗研究，發現左旋奧硝唑藥代動力學特性優於右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，且中樞毒性低於右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，故將左旋奧硝唑用於製備抗厭氧菌感染藥物更具有實用性。
技術方案
《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》通過如下實驗確定左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌藥物方面更具有實用性。
（一）左旋奧硝唑毒理試驗
1.左旋奧硝唑急性毒理試驗
昆明鼠體重18～22克，雌雄各半，禁食8小時後注射受試藥物溶液。給藥後連續觀察14天動物的死亡情況。
1）小鼠靜脈注射LD50（半致死劑量）的測定
表1：小鼠靜脈注射左旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限（Bliss法）
劑量 （毫克/千克） | 對數劑量 | 動物數（只） | 死亡動物效（只） | 死亡率（%） | （Y） | LD50值及95％ 可信限（毫克/千克） |
370 | 2.568 | 10 | 10 | 100 | 6.38 | 332 |
333 | 2.522 | 10 | 3 | 30 | 5.05 | （312-352） |
300 | 2.477 | 10 | 2 | 20 | 3.72 | |
270 | 2.431 | 10 | 0 | 0 | 3.04 | |
243 | 2.385 | 10 | 0 | 0 | 1.06 |
表2：小鼠靜脈注射消旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限（Bliss法）
劑量（毫克/千克） | 時數枇 | 動働數（只） | 死亡動楊敬（只） | 死亡率（%） | （Y） | LD50值及95％可信限（毫克/千克） |
370 | 2.568 | 10 | 10 | 100 | 6.57 | 306 |
333 | 2.522 | 10 | 5 | 50 | 5.73 | （272-346） |
300 | 2.477 | 10 | 5 | 50 | 4.9 | |
270 | 2.431 | 10 | 3 | 30 | 4.06 | |
243 | 2.385 | 10 | 0 | 0 | 122 |
2）小鼠腹腔注射LD50的測定
表3：小鼠腹腔注射左旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限（Bliss法）
劑量（毫克/千克） | 對數劑量 | 動物數（只） | 死亡動物效（只） | 死亡率（%） | （Y） | LD50值及95％可信限（毫克/千克） |
2000 | 3.301 | 10 | 10 | 100 | 7.13 | 1378 |
1700 | 3.23 | 10 | 9 | 90 | 6.17 | （1244-1526） |
1445 | 3.16 | 10 | 6 | 60 | 5.2 | |
1228 | 3.089 | 10 | 3 | 30 | 4.24 | |
1044 | 3.019 | 10 | 0 | 0 | 3.27 |
表4：小鼠腹腔注射消旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限（Bliss法）劑量
劑量（毫克/千克） | 對數劑量 | 動物數（只） | 死亡動物效（只） | 死亡率（%） | （Y） | LD50值及95％可信限（毫克/千克） |
1700 | 3.23 | 10 | 10 | 100 | 7.52 | 1115 |
1445 | 3.16 | 10 | 10 | 100 | 6.49 | （1026-1212） |
1228 | 3.089 | 10 | 8 | 80 | 5.46 | |
1044 | 3.019 | 10 | 3 | 30 | 4.42 | |
887.4 | 2.948 | 10 | 0 | 0 | 3.39 |
3）小鼠灌胃給予LD50的測定
表5：小鼠灌胃給予左旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限（Bliss法）
劑量（毫克/千克） | 對數劑量 | 動物數（只） | 死亡動物效（只） | 死亡率（%） | （Y） | LD50值及95％可信限（毫克/千克） |
1600 | 3.204 | 10 | 10 | 100 | 6.96 | |
1280 | 3.107 | 10 | 8 | 80 | 5.86 | |
1024 | 3.010 | 10 | 4 | 40 | 4.86 | 1069 |
819.2 | 2.913 | 10 | 1 | 10 | 3.86 | （935.3-1221） |
655.4 | 2.817 | 10 | 0 | 0 | 2.87 |
表6：小鼠灌胃給予消旋奧硝唑的LD50值及其95％可信限（Bliss法）
劑量（毫克/千克） | 對數劑量 | 動物數（只） | 死亡動物效（只） | 死亡率（%） | （Y） | LD50值及95％可信限（毫克/千克） |
1600 | 3.107 | 10 | 10 | 100 | 7.19 | 769.4 |
1280 | 3.010 | 10 | 9 | 90 | 6.19 | （674.2-878.0） |
1024 | 2.913 | 10 | 7 | 70 | 5.19 | |
819.2 | 2.817 | 10 | 2 | 20 | 4.2 | |
655.4 | 2.720 | 10 | 0 | 0 | 3.2 |
急性毒理研究顯示小鼠靜脈注射左旋奧硝唑的LD50值為332毫克/千克（95％可信限為312～362毫克/千克），小鼠腹腔注射左旋奧硝唑的LD50值為1378毫克/千克（95％可信限為1244～1526毫克/千克），小鼠灌胃給藥左旋奧硝唑的LD50值為1069毫克/千克（95％可信限為935.3～1222毫克/千克）。小鼠靜脈注射消旋奧硝唑的LD50值為306毫克/千克（95％可信限為272～346毫克/千克），小鼠腹腔注射消旋奧硝唑的LD50值為1115毫克/千克（95％可信限為1026～1212毫克/千克），小鼠灌胃給藥消旋奧硝唑的LD50值為769.4毫克/千克（95％可信限為674.2～878.0毫克/千克）。可見左旋奧硝唑毒性作用比消旋奧硝唑更低，安全性相對要高。
2.左旋奧硝唑靜脈給藥2周對非嚙齒類動物Beagle犬的毒性試驗
Beagle犬，每組4隻，雌雄各半。分為左旋奧硝唑組、右旋奧硝唑組和消旋奧硝唑組。
結果表明，Beagle犬以輸液泵靜脈輸注左旋奧硝唑200毫克/千克（按體重計算相當於人用量的8倍）對動物無明顯毒性作用影響，僅在給藥後出現流涎、嘔吐、不自主排尿等表現，1～2小時恢復，對動物的進食有抑制，對動物的體重有一定抑制。對器官的組織學檢查未見明顯病理性變化。
Beagle犬以輸液泵靜脈輸注右旋奧硝唑200毫克/千克，動物出現流涎、嘔吐、四肢無力、不能站立、抽搐等毒副反應，隨給藥次數增加，毒副反應表現更加明顯，且恢復時間延長，對動物體重及進食量有明顯抑制。對器官組織學檢查結果顯示右旋奧硝唑的動物各主要臟器結構正常，未見明顯的病理學改變。小腦各層結構清晰，但浦肯野細胞數目較左旋、消旋組明顯減少，細胞輕度變性。
Beagle犬以輸液泵靜脈輸注消旋奧硝唑200毫克/千克，動物的毒副反應與右旋奧硝唑組相似，但程度較輕，組織學檢查中也未見小腦的浦肯野細胞數目減少及變性。
試驗結果表明三組動物給藥後的一般狀況和對體重及進食量抑制等毒副反應左旋奧硝唑組最輕，消旋組次之，右旋組最重，具統計學意義，且右旋組的小腦出現可見的細胞變性。
結果顯示，左旋奧硝唑較右旋及消旋奧硝唑中樞毒性更低，用藥更加安全。
（二）左旋奧硝唑藥效學研究
1.左旋奧硝唑體外藥效研究
實驗菌株：分離自臨床標本，進行過種屬鑑定。
菌液準備：以接種環在厭氧培養的GAM平皿上挑取4～5個具有相同形態的待檢菌菌落種入GAM肉湯中，35℃厭氧培養至輕度混濁，以無菌生理鹽水（預除氧）調節其濁度，使之相當於0.5號McFarland比濁管，再以GAM肉湯1∶200稀釋後備用。
MIC（最低抑菌濃度）測定：以GAM肉湯在試管中分別將受試藥和對照藥倍比稀釋成不同濃度，加入等體積1∶200稀釋的菌液，35℃厭氧培養72小時後讀取MIC值。
MBC（最低殺菌濃度）測定：在讀取MIC結果時，自未見生長的各管中分別取出0.1毫升培養物置無菌GAM瓊脂平皿上再35℃厭氧培養72小時，以平皿上菌落數小於5的藥物濃度為MBC。
選用消旋奧硝唑為陽性對照藥，該對照藥與該試驗藥皆為抗厭氧菌的同類藥，故而有可比性。
試驗結果見表7。
表7：117株實驗菌對受試藥和對照藥的MIC值（毫克/升）
菌名 | 株數 | 左旋奧硝唑原料藥 | 消旋奧硝唑原料藥 | ||||
MIC50 | MIC90 | 範圍 | MIC50 | MIC90 | 範圍 | ||
擬桿菌 | 40 | 4.0 | 8.0 | 20-16.0 | 4.0 | 8.0 | 2.0-16.0 |
消化鮭球首 | 35 | 4.0 | 8.0 | 2.0~32.0 | 4.0 | 8.0 | 2.0~>32.0 |
韋榮球菌 | 23 | 4.0 | 8.0 | 2.0~8.0 | 4.0 | 8.0 | 2.0~16.0 |
具核検桿菌 | 11 | 2.0 | 16.0 | 1.0~16.0 | 2.0 | 32.0 | 1.0~32.0 |
校菌 | 6 | 2.0 | 2.0 | 1.0-2.0 | 2.0 | 2.0 | 1.0~2.0 |
牙齦臥林單胞菌 | 2 | / | / | 2.0,2.0 | / | / | 2.0,2.0 |
體外藥效研究表明左旋奧硝唑對各種厭氧菌的抗菌活性與消旋奧硝唑基本相似。
2.左旋奧硝唑體內藥效研究
昆明種小白鼠，20±2克/只，雌雄各半。每劑量組設10隻小鼠、雌雄各5隻。以整體動物小白鼠製備腹腔感染模型，然後分別以受試藥物進行治療，觀察治療效果並以ED50（半數有效劑量）表示。採用口服灌胃給藥，給藥二次，於小鼠感染後立即和6小時各給藥一次。觀察感染和治療後連續七天各組動物死亡數。
結果顯示在抗介脲擬桿菌（含大腸埃希菌）感染方面，左旋奧硝唑ED50值為31.0（95％可信限43.3～22.2），消旋奧硝唑ED50值為39.9（95％可信限51.9～30.7）。在抗消化鏈球菌（含大腸埃希菌）感染方面，左旋奧硝唑ED50值為42.0（95％可信限50.9～34.6），消旋奧硝唑ED50值為49.1（95％可信限61.1～39.4）。表明左旋奧硝唑體內抗厭氧菌活性與消旋奧硝唑抗厭氧菌活性相比，略好或基本一致。
藥效學研究表明左旋奧硝唑對各種厭氧菌的抗菌活性與消旋奧硝唑相比略好或基本一致。
（三）左旋奧硝唑動物體內藥代動力學研究
因奧硝唑臨床人用劑量為500毫克/升，按體表面積折算奧硝唑在Beagle犬體內藥代動力學實驗劑量為13毫克/千克。
取成年Beagle犬6條，雌雄各半，體重9-11.5千克，隨機分為三組。交叉靜脈注射給予左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，每個給藥周期間隔一周。分別於給藥前和給藥後0.083、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0小時從前肢靜脈取血2毫升於肝素化試管中，離心取血漿，用HPLC法測定血漿中藥物濃度。
採用非房式模型的方法估算藥動學參數，將所得的血藥濃度-時間數據用BAPP2.0藥動學程式求算相應的藥物動力學參數。
結果顯示Beagle犬靜脈單劑量（13毫克/千克）左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑後，三者的t1/2（半衰期）分別為6.97±1.09小時、6.06±2.29小時和5.55±3.12小時；AUC0-t（曲線下面積）分別為90.94±8.33微克·小時/毫升、66.57±10.51微克·小時/毫升和76.72±10.75微克·小時/毫升；MRT（藥物平均滯留時間）分別為10.06±1.57小時、8.74±3.30小時和8.01±3.42小時；C1（消除率）分別為1.22±0.13升/小時、1.59±0.28升/小時和1.43±0.27升/小時；Vβ（消除分布體積）分別為12.23±1.84升、13.59±4.99升和11.17±3.96升。上述結果表明右旋奧硝唑在體內的消除略快於左旋奧硝唑，使得左旋奧硝唑在消除相的濃度高於右旋奧硝唑，導致奧硝唑左旋體和右旋體的AUC存在顯著性差異，但其它的主要藥動學參數經t檢驗均無顯著性差異，提示兩者在體內的藥動學行為十分相似。從藥動學的角度來看奧硝唑左旋體的藥動學行為優於右旋體。靜脈注射給藥後，奧硝唑左旋體和右旋體在體內未發生對映體間的構型轉化。奧硝唑左旋體和右旋體在體內未發生明顯的藥動學的相互作用。此外，採用手性色譜法測得的奧硝唑左旋體和右旋體在犬體內的血藥濃度和藥動學參數與採用非手性色譜法測得的結果基本一致。採用兩種方法研究的結果均顯示奧硝唑左旋體的消除慢於右旋體。
（四）一般藥理作用
考察左旋奧硝唑、右旋奧硝唑及消旋奧硝唑對小鼠精神神經系統的影響。
（1）左旋奧硝唑對小鼠自發活動的影響
實驗設9個給藥組，左旋、右旋和消旋奧硝唑劑量均為40、80和160毫克/千克，陽性對照組氯丙嗪劑量為3毫克/千克，溶媒對照組給予等體積含丙二醇的0.9％氯化鈉注射液。小白鼠體重18-22克，雌雄各半，禁食8小時，每組10隻，然後備組分別靜脈注射給藥，記錄給藥後0.5、1、2、3和4小時時的自發活動數。給藥體積為0.2毫升/10克，給藥速度為0.2毫升/10秒。
結果表明，劑量為160毫克/千克時，與溶媒對照組相比，左旋奧硝唑給藥後0.5、1和2小時自發活動數明顯減少，3小時後逐漸恢復正常。右旋奧硝唑給藥後0.5、1、2、3和4小時自發活動數明顯減少，4小時後仍未恢復正常。消旋奧硝唑給藥後0.5、1、2和3小時自發活動數明顯減少，4小時後逐漸恢復正常。劑量為160毫克/千克時，左旋奧硝唑與右旋奧硝唑給藥後0.5、1、2、3和4小時自發活動數有明顯差異；左旋奧硝唑與消旋奧硝唑給藥後1、2和3小時自發活動數有明顯差異。結果表明，160毫克/千克的左旋奧硝唑對小鼠自發活動的抑制作用明顯小於右旋奧硝唑和消旋奧硝唑。
劑量為80毫克/千克時，與溶媒對照組相比，左旋奧硝唑給藥後0.5和1小時自發活動數明顯減少，2小時後逐漸恢復正常。右旋奧硝唑給藥後0.5、1、2、3和4小時自發活動數明顯減少，4小時後仍未恢復正常。消旋奧硝唑給藥後0.5、1和2小時自發活動數明顯減少，3小時後逐漸恢復正常。劑量為80毫克/千克時，左旋奧硝唑與右旋奧硝唑給藥後0.5、1、2、3和4小時自發活動數有明顯差異；左旋奧硝唑與消旋奧硝唑給藥後自發活動數無明顯差異。結果表明，80毫克/千克的左旋奧硝唑對小鼠自發活動的抑制作用明顯小於右旋奧硝唑。
劑量為40毫克/千克時，與溶媒對照組相比，左旋奧硝唑給藥後對自發活動數無明顯減少。右旋奧硝唑給藥後0.5、1和2小時自發活動數明顯減少，3小時後逐漸恢復正常。消旋奧硝唑給藥後1小時自發活動數明顯減少，2小時後逐漸恢復正常。40毫克/千克左旋奧硝唑與右旋奧硝唑給藥後0.5、1和2小時自發活動數有明顯差異；左旋奧硝唑與消旋奧硝唑給藥後自發活動數無明顯差異。結果表明，40毫克/千克的左旋奧硝唑對小鼠自發活動的抑制作用明顯小於右旋奧硝唑。
（2）小鼠靜脈注射左旋奧硝唑的催眠作用
小白鼠雌雄各半，禁食8小時。觀察給藥後小鼠翻正反射是否消失，記錄給藥後30分鐘內每組翻正反射消失動物數。給藥體積為0.2毫升/10克，給藥速度為0.2毫升/10秒。
小鼠單獨注射40和80毫克/千克的左旋、右旋和消旋奧硝唑後翻正反射均未消失，僅出現活動減少和安定症狀。
小鼠單獨注射160毫克/千克的左旋奧硝唑後翻正反射均未消失，而同劑量右旋和消旋奧硝唑組分別有10隻和6隻小鼠翻正反射消失，與左旋奧硝唑組相比有明顯差異。
（3）小鼠靜脈注射左旋奧硝唑對硫賁妥鈉催眠作用的影響
實驗設6個給藥組，左旋、右旋和消旋奧硝唑劑量均為40和80毫克/千克，溶媒對照組給予等體積含丙二醇的0.9％氯化鈉注射液。小白鼠雌雄各半，禁食8小時，每組10隻，給藥30分鐘後，小鼠腹腔注射硫賁妥鈉40毫克/千克，記錄小鼠翻正反射消失時間和恢復時間。給藥體積為0.2毫升/10克，給藥速度為0.2毫升/10秒。
結果表明，劑量為40毫克/千克時，與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋和消旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的潛伏期無明顯縮短作用；右旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯縮短作用，其中左旋奧硝唑與右旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯差異。與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的持續時間無明顯延長作用，右旋和消旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的持續時間有明顯延長作用；其中，右旋和消旋奧硝唑組的睡眠持續時間比左旋奧硝唑組明顯延長。
劑量為80毫克/千克時，與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的潛伏期無明顯縮短作用；右旋和消旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯縮短作用，其中左旋奧硝唑與右旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的潛伏期有明顯差異。與溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射左旋、右旋和消旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的持續時間有明顯延長作用；其中，右旋奧硝唑組的睡眠持續時間比左旋、消旋奧硝唑明顯延長。
以上結果表明，左旋奧硝唑對硫賁妥鈉引起睡眠的增強作用比右旋和消旋奧硝唑弱。
（4）小鼠靜脈注射左旋奧硝唑對協調平衡運動的影響
實驗設9個給藥組，左旋、右旋和消旋奧硝唑劑量均為40、80和160毫克/千克，陽性對照組為氯丙嗪（3毫克/千克），溶媒對照組給予等體積含丙二醇的0.9％氯化鈉注射液。給藥體積為0.2毫升/10克，給藥速度為0.2毫升/10秒。
結果表明，與同一時間點溶媒對照組相比，小鼠靜脈注射40和80毫克/千克的左旋、右旋和消旋奧硝唑對小鼠的協調平衡運動無明顯影響。小鼠靜脈注射160毫克/千克的左旋奧硝唑對小鼠的協調平衡運動無明顯影響，而160毫克/千克的右旋和消旋奧硝唑對小鼠的協調平衡運動有明顯影響，跌落只數明顯增加。
上述試驗結果表明，左旋奧硝唑對中樞神經的抑制作用比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑明顯減輕。
經毒理學、藥效學、一般藥理學等試驗的結果可見左旋奧硝唑在毒性、中樞抑制方面比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑均低，用藥更加安全；且在厭氧菌感染的治療效果方面與消旋奧硝唑相比略好或基本一致。
由上述試驗得左旋奧硝唑在毒性、中樞抑制比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑均低，左旋奧硝唑在藥代動力學特性方面優於消旋奧硝唑，，而左旋奧硝唑藥效與消旋奧硝唑相比略好或基本一致，故將左旋奧硝唑制為適合臨床使用的抗厭氧菌感染的藥物製劑更具有實用性。
《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》還提供含左旋奧硝唑為主藥的藥物製劑，包括口服製劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑；靜脈給藥製劑，如小容量輸液製劑和大容量輸液製劑。
該發明中口服製劑可通過如下特徵的製劑來解決，即該製劑含有左旋奧硝唑作為主藥，附加添加劑作為輔料。添加劑選自崩解劑、粘合劑、潤滑劑、填充劑中一種或幾種混合。根據該發明的口服製劑的給藥劑量優選為10～40毫克/千克/天，更優選為20～30毫克/千克/天。
根據該發明製劑添加劑可為崩解劑、粘合劑、潤滑劑、填充劑中任意組合。其中填充劑優選為預膠化澱粉、澱粉、糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、輕質氧化鎂中的一種或幾種混合；潤滑劑優選為硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂中一種或幾種混合；崩解劑優選為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉中一種或幾種混合；粘合劑優選為羥丙基纖維素、聚維酮、澱粉漿、糊精、蔗糖、糖漿、10-20％的明膠溶液、10％-25％的阿拉伯膠溶液、纖維素及其衍生物的一種或幾種混合。
優選主藥左旋奧硝唑量為20-100％，更優選為50-90％，進一步優選為60-80％，最優選為70％-75％。
優選添加劑用量為0-80％，更優選為50-90％，進一步優選為60-80％，最優選為70％-75％。優選崩解劑用量為0.5％-5％，更優選為0.8％-2％，特別優選為1.0％-1.5％。優選潤滑劑用量為0.3％-1.0％，更優選為0.5％-0.9％。填充劑用量視製劑規格而定，粘合劑用量視具體生產中顆粒的流動性以及崩解情況而定。
具體製備方法如下：
將主料和輔料混合均勻後加入粘合劑制軟材，制粒，烘乾，整粒，直接包裝可制為顆粒劑或加入潤滑劑混合均勻，壓片或充填膠囊；或直接將原料壓片或充填膠囊；片劑包衣或不包衣。其中崩解劑可外加、內加或內外加。
該發明中靜脈給藥製劑可通過如下特徵的製劑來解決，即該製劑含有左旋奧硝唑作為主藥，加入不同的輔料可制為不同劑型的靜脈給藥製劑。加入輔料為滲透壓調節劑時可制為輸液製劑，優選滲透壓調節劑為氯化鈉、葡萄糖、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖酸鎂、羧乙基澱粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨酸、麥芽糖、果糖的一種或幾種的任意配比組合，更優選為氯化鈉、葡萄糖的一種或幾種的任意配比組合。加入輔料為有機溶媒時可制為針劑，優選有機溶媒為丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更優選為丙二醇。根據該發明的靜脈給藥製劑的給藥劑量優選為5～40毫克/千克/天，更優選為10～20毫克/千克/天。
具體製備方法如下：
a.稱取左旋奧硝唑和輔料，加入部分注射用水，攪拌，溶解；
b.用可供靜脈輸注的酸調pH，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪勻，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器的微孔濾膜（優選0.45微米和0.22微米）精濾；
c.灌封；
d.滅菌。
該發明中所述滲透壓調節劑用量可根據等滲原理計算得到。有機溶媒的量為不小於2％毫升/毫克/升（與左旋奧硝唑量比較）。
改善效果
《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》的製備工藝可行，產品質量可靠，產品穩定性良好。
技術領域
《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》涉及左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用，特別涉及將左旋奧硝唑制為適合臨床使用的劑型，包括口服製劑和靜脈給藥製劑。
權利要求
1.左旋奧硝喳在製備抗厭氧菌感染藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於左旋奧硝喳制為適合臨床使用的抗厭氧菌感染的藥物製劑，包括口服製劑和靜脈注射製劑。
3.根據權利要求2所述的用途，其特徵在於所述口服製劑為片劑或膠囊劑，其給藥劑量為10~40毫克/千克/天。
4.根據權利要求3所述的用途，其特徵在於所述給藥劑量為20~30毫克/千克/天。
5.根據權利要求2所述的用途，其特徵在於所述靜脈注射製劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液，其給藥劑量為5~40毫克/千克/天。
6.根據權利要求5所述的用途，其特徵在於所述給藥劑量為10~20毫克/千克/天。
7.一種抗厭氧菌感染藥物製劑，其中主要含有左族奧硝喳作為活性成分。
8.根據權利要求7所述的藥物製劑，其特徵在於所述藥物製劑為口服製劑或靜脈注射製劑。
9.根據權利要求8所述的藥物製劑，其特徵在於所述口服製劑為片劑或膠囊劑。
根據權利要求8所述的藥物製劑，其特徵在於所述靜脈注射製劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液。
實施方式
實施例1
處方組成為：
（a）左旋奧硝唑250毫克/升/片
（b）預膠化澱粉80毫克/升/片
（c）羧甲基澱粉鈉4毫克/升/片
（d）硬脂酸鎂3毫克/升/片
以製成1000片左旋奧硝唑片劑為例，具體製備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和預膠化澱粉混合均勻，加8％澱粉漿制軟材，制粒，烘乾，整粒，向顆粒中加入處方量羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂，壓片，用8％的歐巴代95％乙醇溶液包衣。
實施例2
處方組成為：
（a）左旋奧硝唑250毫克/升/片
（b）澱粉80毫克/升/片
（c）羧甲基澱粉鈉4毫克/升/片
（d）硬脂酸粉3毫克/升/片
以製成1000片左旋奧硝唑片劑為例，具體製備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和澱粉混合均勻，加6％聚維酮水溶液制軟材，制粒，烘乾，整粒，向顆粒中加入處方量滑石粉和羧甲基澱粉鈉混合均勻，壓片。
實施例4
處方組成：
（a）左旋奧硝唑250毫克/升/粒
（b）澱粉45毫克/升/粒
（c）硬脂酸鎂2毫克/升/粒
以製備1000粒左旋奧硝唑膠囊劑為例。具體製備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和澱粉混合均勻，加6％澱粉漿制軟材，制粒，烘乾，整粒，向顆粒中加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，充填膠囊。
實施例5
（a）左旋奧硝唑250毫克/升/粒
（b）微粉矽膠30毫克/升/粒
（c）預膠化澱粉50毫克/升/粒
以製備1000粒左旋奧硝唑膠囊為例。具體製備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和預膠化澱粉混合均勻，加8％聚維酮水溶液制軟材，制粒，烘乾，整粒，向顆粒中加入處方量微粉矽膠混合均勻，充填膠囊。
實施例6
處方組成：
（a）左旋奧硝唑250毫克/升/袋
（b）甘露醇250毫克/升/袋
（c）蔗糖200毫克/升/袋
（d）羧甲基澱粉鈉20毫克/升/袋
以製備1000袋左旋奧硝唑顆粒劑為例。具體製備方法是先將主料和輔料過100目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑、甘露醇、蔗糖和羧甲基澱粉鈉混合均勻，加8％澱粉漿制軟材，制粒，烘乾，整粒，包裝。
實施例7
處方組成為：
（a）左旋奧硝唑5毫克/升/毫升
（b）氯化鈉8.30毫克/升/毫升
（c）注射用水加至100毫升
以製成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液製劑為例，具體製備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8升，攪拌，溶解；用0.1摩爾/升鹽酸調pH至4.0；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於100毫升玻璃輸液瓶中，於100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例8
處方組成為：
（a）左旋奧硝唑2.5毫克/升/毫升
（b）氯化鈉8.60毫克/升/毫升
（c）注射用水加至100毫升
以製成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液製劑為例，具體製備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8升，攪拌，溶解；用0.1摩爾/升枸櫞酸調pH至4.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於100毫升玻璃輸液瓶中，於100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例9
處方組成為：
（a）左旋奧硝唑1.25毫克/升/毫升
（b）氯化鈉8.80毫克/升/毫升
（c）注射用水加至100毫升
以製成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液製劑為例，具體製備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8升，攪拌，溶解；用0.1摩爾/升乳酸調pH至3.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.2％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於100毫升玻璃輸液瓶中，於100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例10
處方組成：
（a）：左旋奧硝唑5毫克/升/毫升
（b）：葡萄糖50毫克/升/毫升
（c）：注射用水加至100毫升
以製備100瓶左旋奧硝唑葡萄糖注射液為例。具體製備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑和葡萄糖溶於8升45℃的注射用水中，用0.1摩爾/升的鹽酸，調節pH至3.5。加45℃注射用水至全量。加0.15％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾，灌封於100毫升玻璃輸液瓶中，於100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑葡萄糖注射液。
實施例11
處方組成：
（a）：左旋奧硝唑5毫克/升/毫升
（b）：氯化鈉4.2毫克/升/毫升
（c）：葡萄糖25毫克/升/毫升
（c）：注射用水加至100毫升
以製備100瓶左旋奧硝唑甘油注射液為例。具體製備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑、氯化鈉和葡萄糖溶於8升40℃的注射用水中，用0.1摩爾/升的酒石酸，調節pH至4.5。加40℃注射用水至全量。加0.10％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾，灌封於100毫升玻璃輸液瓶中，於100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑氯化鈉葡萄糖注射液。
實施例12
處方組成：
（a）左旋奧硝唑25毫克/升/毫升
（b）丙二醇0.5毫升/毫升
（c）注射用水加至10毫升
以製備100瓶左旋奧硝唑注射液為例。具體製備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑，溶於處方量的約45℃的丙二醇中，加入100毫升的45℃注射用水，攪勻；用0.1摩爾/升的鹽酸調pH至4.5，溶解後，加45℃注射用水至全量；加入0.1％針用活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於安瓿瓶中，於100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑注射液。
榮譽表彰
2013年，《左旋奧硝唑在製備抗厭氧菌感染藥物的套用》獲得第八屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
