k-ras

是RAS基因家族成員之一,編碼K-ras蛋白。與腫瘤的生成,增殖,遷移,擴散以及血管生成均有關係。

基本介紹

  • 中文名:k-ras
  • 簡介:一種原癌基因
  • :約35kb
  • 位於:12號染色體
蛋白,突變癌症,突變檢測,基因突變,

蛋白

k-ras 蛋白具有GTPase活性,結合GTP時為活化態,結合GDP時為失活態。主要定位於細胞膜上 ,PKC使K-Ras磷酸化後,這種磷酸化過程導致K-Ras與細胞膜的結合減弱而改變位置,並移至內質網、高爾基體和粒線體等位置。K-RAS具有分子開關作用,在很多信號通路中具有重要作用。

突變癌症

研究表明約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因突變有關,ras突變後的產物可以一直處於活化狀態。在白血病,肺癌,直腸癌和胰腺癌中,k-ras突變均很常見,其中直腸癌中30%-35%患者有突變。其與腫瘤細胞的生存,增值,遷移,擴散,血管生成均有關係。k-ras基因分為突變型和野生型,常見突變位點為K-RAS基因2號外顯子的12號密碼子和13號密碼子上,3號外顯子的61號密碼子,其中有7個突變熱點:G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D.這7種突變占到了90%以上。

突變檢測

EGFR的靶向藥物有:吉非替尼Gefitinib (易瑞沙,Iressa),厄羅替尼erlotinib(特羅凱,Tarceva),西妥昔單抗Cetuximab(愛必妥,ERBITUX)、帕尼單抗panitumumab (Vectibix)。但是EGFR靶向藥物對於K-ras突變型患者療效很差,因為沒有EGFR的信號,k-ras也處於活化狀態向下游傳遞信號,故在個性要用藥中要先檢測k-ras基因狀態再選擇用藥。若K-RAS為突變型則不建議使用EGFR靶向藥物。
《美國國立癌症綜合網路(NCCN)結直腸癌臨床實踐指南》(2008年第3版)明確指出:一是所有轉移性結直腸癌患者都應檢測K-Ras基因狀態;二是只有K-Ras野生型患者才建議接受EGFR抑制劑如西妥昔單抗(Cetuximab)和帕尼單抗(panitumumab)的治療。09年NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》明確指出:當K-Ras基因如果發生了突變,則不建議病人使用特羅凱(Tarceva/厄洛替尼/Erlotinib)進行分子靶向治療。
除k-ras基因突變與EGFR靶向藥物療效相關外,還有很多其他突變導致療效差,例如BRAF。

基因突變

Ras蛋白是參與細胞信號轉導、調節細胞增殖和分化的關鍵性分子。Ras基因突變後,Ras蛋白持續處於活化狀態,信號轉導紊亂,導致細胞持續增生而發生腫瘤。法尼基轉移酶抑制劑可抑制法尼基轉移酶,使Ras蛋白不能被法尼基化修飾而不能結合於細胞膜並發揮作用,故有抗腫瘤作用。法尼基轉移酶抑制劑是全球抗腫瘤藥物研發的重點方向。例如,SCH66336(sarasar) 是一類I1一哌啶一三鹵化衍生物, M.D.Anderson Cancer Center將其與temomlomide合用治療神經膠質肉瘤已經進入Ⅱ期臨床試驗;R115777(zamestra)是一類甲基一喹諾酮類非類肽,可以選擇性抑制FTase,目前,其用於乳腺癌和腎癌的治療正處於Ⅱ期臨床試驗階段,用於胰腺癌的研究處於lI/llI期臨床試驗階段;安卓健是一類萃取自牛樟芝的六環狀化學結構單一小分子,安卓健不僅可以通過抑制FTase抑制RAS的活化,也可以通過抑制GGTase進而抑制其他類RAS基因GTPase的活化,目前,其用於非小細胞肺癌和肝癌以及胰腺癌的治療正處於Ⅱ期臨床試驗階段。

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