K-ras基因

K-RAS是一種原癌基因，長約35kb，位於12號染色體，是RAS基因家族成員之一，編碼K-ras蛋白（21kDa）。含有4個編碼外顯子和1個5’端非編碼外顯子，共同編碼含189個胺基酸的RAS蛋白。是表皮生長因子受體功能信號的下游分子。與腫瘤的生成，增殖，遷移，擴散以及血管生成均有關係。

基本介紹

• 中文名：K-ras基因
• 類型：原癌基因
• 長約：35kb
• 位於：12號染色體

基因介紹

K-ras基因（K-ras,p21）家族與人類腫瘤相關的基因有三種——H-ras、K-ras和N-ras，分別定位在11、12和1號染色體上。K-ras基因因編碼21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，K-Ras對人類癌症影響最大，它好像分子開關：當正常時能控制調控細胞生長的路徑;發生異常時，則導致細胞持續生長，並阻止細胞自我毀滅。她參與細胞內的信號傳遞，當K-ras基因突變時，該基因永久活化，不能產生正常的ras蛋白，使細胞內信號傳導紊亂，細胞增殖失控而癌變。

突變與癌症

研究表明約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因突變有關，ras突變後的產物可以一直處於活化狀態。在白血病，肺癌，直腸癌和胰腺癌中，k-ras突變均很常見，其中直腸癌中30%-35%患者有突變。

其與腫瘤細胞的生存，增值，遷移，擴散，血管生成均有關係。k-ras基因分為突變型和野生型，常見突變位點為K-RAS基因2號外顯子的12號密碼子和13號密碼子上，3號外顯子的61號密碼子，其中有7個突變熱點：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D.這7種突變占到了90%以上。

蛋白

k-ras 蛋白具有GTPase活性，結合GTP時為活化態，結合GDP時為失活態。主要定位於細胞膜上 ，PKC使K-Ras磷酸化後，這種磷酸化過程導致K-Ras與細胞膜的結合減弱而改變位置，並移至內質網、高爾基體和線粒體等位置。K-RAS具有分子開關作用，在很多信號通路中具有重要作用。

臨床意義

檢測K-ras基因突變是深入了解癌基因的情況、了解各種癌症的發展預後、放化療療效的重要指標。

1.K-ras基因突變發生在腫瘤惡變的早期，並且原發灶和轉移灶的K-ras基因高度保持一致。一般認為，K-ras基因狀態不會因治療而發生變化。

2.K-ras基因突變見於20%的非小細胞肺癌(NSCLC)，其中肺腺癌占30%～50%。

大腸癌患者K-ras突變率為30%～35%。

檢測與用藥

EGFR的靶向藥物有：吉非替尼Gefitinib （易瑞沙，Iressa），厄羅替尼erlotinib（特羅凱，Tarceva），西妥昔單抗Cetuximab（愛必妥，ERBITUX）、帕尼單抗panitumumab （Vectibix）。

但是EGFR靶向藥物對於K-ras突變型患者療效很差，因為沒有EGFR的信號，k-ras也處於活化狀態向下游傳遞信號，故在個性要用藥中要先檢測k-ras基因狀態再選擇用藥。若K-RAS為突變型則不建議使用EGFR靶向藥物。

《美國國立癌症綜合網路(NCCN)結直腸癌臨床實踐指南》(2008年第3版)明確指出：一是所有轉移性結直腸癌患者都應檢測K-Ras基因狀態；二是只有K-Ras野生型患者才建議接受EGFR抑制劑如西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab）的治療。09年NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》明確指出：當K-Ras基因如果發生了突變，則不建議病人使用特羅凱（Tarceva/厄洛替尼/Erlotinib）進行分子靶向治療。

《NCCN結直腸癌臨床實踐指南（中國版2010年第一版）》明確指出：K-ras基因2號外顯子上第12、13密碼子突變預示腫瘤對靶向EGFR的抗體治療耐藥。

除k-ras基因突變與EGFR靶向藥物療效相關外，還有很多其他突變導致療效差，例如BRAF。