a1腎上腺素受體在房顫炎性機制中的作用及機制研究

《a1腎上腺素受體在房顫炎性機制中的作用及機制研究》是依託浙江大學，由鄭良榮擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：a1腎上腺素受體在房顫炎性機制中的作用及機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：鄭良榮
• 項目類別：面上項目

項目摘要

炎症在心房顫動（房顫）發生和維持中的作用逐漸受到重視。近來有研究發現巨噬細胞是兒茶酚胺新的細胞來源，通過腎上腺素致炎通路促進組織炎症損傷。我們在前期工作中也觀察到a1腎上腺素受體（a1-AR）可能在房顫炎性機制的調控中起著重要作用。本研究擬採用快速起搏房顫動物模型和快速電場起搏心房肌細胞模型，從整體和離體兩個水平、通過藥理學和基因干預相結合的方法，系統研究炎症因子和a1-AR在房顫病理過程中的表達及動態演變規律，以及干預a1-AR途徑對炎症因子、心房重構、心房肌免疫炎症狀態和房顫發生髮展的影響，以期證明a1-AR介導的腎上腺素致炎通路通過巨噬細胞旁分泌途徑在心房易損基質形成和房顫發生髮展中起著關鍵作用的研究構想，為防治房顫提供新的思路。

結題摘要

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常，常可導致栓塞等嚴重併發症，威脅人類健康。近來研究發現，房顫與炎症密切相關，是重要的潛在治療靶點。有研究表明，腎上腺素α1受體參與了炎症反應，因而我們推測腎上腺素α1受體與房顫的發生有關。另一方面，國內外研究發現，房顫患者心房組織中巨噬細胞浸潤增加，但巨噬細胞在房顫發生中起什麼作用並不清楚。因此，我們開展了以下實驗，研究腎上腺素α1受體和巨噬細胞在房顫中的作用。我們採用LPS慢性刺激製備比格犬慢性炎症模型，並給予了腎上腺素α1受體抑制劑多沙唑嗪處理，我們發現LPS所致慢性炎症能增加比格犬炎症因子TNF-α、IL-6表達，並導致心房有效不應期下降和房顫誘發窗增寬。而多沙唑嗪可降低LPS所致炎症因子釋放，抑制房顫發生，表明腎上腺素α1受體參與了LPS介導的心房炎症反應，誘導房顫發生。另一方面，我們發現房顫患者心房中巨噬細胞浸潤增加，表現為以M1型為主。心房肌細胞快速起搏也能誘導巨噬細胞向M1型分化。採用慢性LPS刺激誘導M1型巨噬細胞產生，可導致L型鈣離子通道電流下調，增加房顫的誘發率。而採用巨噬細胞清除劑去除M1型巨噬細胞，則可抑制LPS所致房顫發生，表明M1型巨噬細胞也參與了LPS所致的心房炎症反應和房顫發生。我們的研究表明抑制腎上腺素α1受體和抑制M1型巨噬細胞活性是潛在的房顫治療靶點。