《HIP-55調控腎上腺素受體減敏機制及在心力衰竭中的作用》是依託北京大學，由李子健擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HIP-55調控腎上腺素受體減敏機制及在心力衰竭中的作用
- 項目負責人：李子健
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
交感-腎上腺素系統過度激活及其導致的腎上腺素受體減敏是心力衰竭的主要因素。前期工作中我們利用蛋白質組學方法發現了一個新的與腎上腺素受體介導心肌重塑及心力衰竭相關的蛋白質HIP-55。目前，HIP-55在心力衰竭中的功能和機制尚無研究。我們前期研究表明HIP-55抑制多條腎上腺素受體下游信號通路，能夠與介導腎上腺素受體內吞的Clathrin蛋白及Dynamin蛋白相互作用並參與Clathrin內吞功能。提示HIP-55介導Clathrin依賴的腎上腺素受體內吞減敏。同時發現過表達HIP-55抑制心肌收縮力和對β腎上腺素受體激動劑的回響（心力衰竭重要指標）。因此，本課題提出如下科學假說：HIP-55通過招募Dynamin剪下成熟的Clathrin內吞小泡完成內吞,介導腎上腺素受體減敏及心力衰竭發生。本課題將利用多種交叉學科新技術明確HIP-55調控腎上腺素受體減敏機制及在心衰中的作用。
結題摘要
心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，其發病率高，生存率低，5年生存率甚至低於惡性腫瘤。我們課題組前期研究發現，HIP-55（HPK1-interacing protein of 55 kDa）能夠抑制β-腎上腺素受體（β-Adrenergic receptor，β-AR）介導的心臟重塑，在心力衰竭心臟組織中HIP-55表達下降。提示HIP-55可能在心力衰竭中發揮重要作用。本研究旨在研究HIP-55在β-AR介導的心力衰竭中的作用及機制。HIP-55在功能研究發現：（1）細胞水平，成年HIP-55基因敲除鼠心肌細胞收縮力（肌節縮短率）明顯低於野生型小鼠。（2）整體水平：皮下埋泵給予ISO（30mg·kg-1·d-1 ，6w），能夠顯著誘導野生型小鼠心力衰竭，左心室射血分數明顯下降；給予ISO誘導後，HIP-55基因敲除小鼠心臟收縮功能明顯低於野生型小鼠，HIP-55心臟特異性轉基因小鼠心臟功能與野生型小鼠相比則明顯改善。機制：（1）細胞水平，HIP-55能夠抑制ISO誘導的P38 MAPK的激活 ；突變HIP-55與14-3-3結合位點，HIP-55不能抑制ISO誘導的P38 MAPK的激活。（2）整體水平：皮下埋泵給予ISO，HIP-55轉基因突變小鼠（突變HIP-55與14-3-3的結合位點）明顯抑制了HIP-55轉基因鼠的心臟保護作用。總之，HIP-55能夠抑制β-腎上腺素受體介導的心力衰竭，其機制是HIP-55通過與14-3-3相互作用形成複合物抑制β-AR /P38 MAPK信號途徑。我們發現了HIP-55在心力衰竭中起保護作用，揭示了HIP-55抑制心力衰竭的分子機制。為尋找心力衰竭的藥物靶點、開發高效低毒的心力衰竭治療藥物提供新的思路。
