《PD-1及其受體在房顫炎性機制中的作用》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由鄭強蓀擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PD-1及其受體在房顫炎性機制中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄭強蓀
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
近年研究顯示，炎症在心房顫動（AF）中的作用正逐漸受到重視，並已成為房顫發生及維持的獨立危險因素。但是，炎症在房顫發生中的機制目前尚未完全闡明。作為影響自身免疫和感染性疾病慢性化的重要因素，程式性死亡因子-1（PD-1）及其配體可減弱T細胞反應和促進T細胞耐受，從而抑制機體免疫反應，其表達高低可能影響房顫的發生、發展過程。本研究擬收集房顫患者外周血，研究PD-1及其配體在免疫細胞的表達水平，研究機體細胞免疫水平及體液免疫水平的變化；通過PD-1基因敲除小鼠模型，分析PD-1/PD-L表達的變化與T細胞免疫活性的關係，探討PD-1敲除後房顫相關影響因素的變化，進一步證實該路徑對機體免疫水平的影響，試圖闡明PD-1/PD-L1路徑對機體免疫過程的調控及其在心房顫動發病過程中所發揮的作用，為全面闡明房顫的機制提供理論和實驗依據，為房顫治療提供新的思路和治療方向。
結題摘要
炎症在心房顫動（Atrial Fibrillation, AF）中的作用正逐漸受到重視，並已成為房顫發生及維持的獨立危險因素。程式性死亡因子-1（PD-1）及其配體可減弱T細胞反應和促進T細胞耐受，從而抑制機體免疫反應，已成為機體炎症相關反應的重要因素，可能參與了房顫的發生、發展過程。本課題收集了68例陣發性及持續性心房顫動患者外周血以及38例健康對照，通過流式細胞術檢測了PD-1及其配體在T細胞、巨噬細胞及髓系樹突狀細胞的表達水平，研究了機體細胞免疫水平及體液免疫水平的變化；通過PD-1基因敲除小鼠模型，分析PD-1/PD-L表達的變化與T細胞免疫活性的關係，研究了PD-1敲除後房顫相關影響因素的變化。研究發現：房顫患者外周血PD-1在CD4+T細胞表達明顯下調，PD-L1在mDCs上的表達也明顯下調，且持續性房顫患者較陣發性房顫患者下調更明顯；房顫患者IL-2、IL-6、IL-10和IFN-γ血漿濃度明顯升高，且持續性房顫患者較陣發性房顫患者升高更明顯；房顫患者的mDCs刺激異源性CD4+或CD8+T細胞增殖的能力比對照組的mDCs明顯升高，同時，IL-2和INF-γ分泌增加，IL-10分泌減少；α干擾素上調患者的mDCs的PD-L1表達後，其刺激異源性CD4+或CD8+T細胞增殖的能力明顯降低，IL-2、IL-10和INF-γ的分泌能力被逆轉；C57BL/6-PD-1-/-小鼠血清炎性細胞因子水平及心房細胞內活性氧水平明顯升高；C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房有效不應期縮短、有效不應期離散度增大，心重體重比明顯升高，出現了較嚴重的心房心肌纖維化；抗炎藥物N-3多聚不飽和脂肪酸口服後發揮了遏制C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房電重構和結構重構的作用，房顫相關影響因素得到逆轉。以上結果證實：T細胞活化為特點的炎症反應參與了房顫的病理生理機制，炎症導致了房顫發病易感性升高，而PD-1/PD-L1路徑參與了房顫的免疫調控，該結果為全面闡明房顫的機制提供了理論和實驗依據，為房顫治療提供了新的思路和治療方向。
