帕唑帕尼

帕唑帕尼是由葛蘭素史克公司研發的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，分子式為C₂₁H₂₃N₇O₂S。靶向作用於血管內皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用於晚期腎細胞癌（一種在腎小管中發現癌細胞的腎癌類型）、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細胞肺癌(NSCLC)的治療。

基本介紹

• 藥品名稱：帕唑帕尼
• 外文名：Pazopanib; Votrient; 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide
• 別名：5-[[4-[2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺醯胺
• 主要適用症：適用於治療晚期腎細胞癌患者
• 劑型：片狀
• 分子式：C21H23N7O2S 
• 分子量：437.52 
• CAS登錄號：444731-52-6

適應症

帕唑帕尼是一種酪氨酸激酶抑制劑適用於為治療晚期腎細胞癌患者。

規格

200 mg片。

用法用量

800 mg口服每天1次不和食物一起服藥(至少在進餐前1小時或後2小時)。基線中度肝損傷 – 口服200 mg每天1次。嚴重肝損傷患者不建議使用。

藥代動力學

曾觀察到血壓增高並且是與血漿帕唑帕尼穩態谷濃度有關。

帕唑帕尼的QT延長潛能被評估為失控的一部分。在晚期癌症患者的一項開放，劑量遞增研究。63例患者接受帕唑帕尼的劑量範圍從50至2,000 mg每天。在第1天系列採集ECGs和在第8，15，和22天採集單次給藥前ECGs評價帕唑帕尼對QTc間隔的影響。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF從基線增加>60 msec。[見警告和注意事項(5.2).]

吸收：帕唑帕尼口服吸收，給藥後達峰濃度中位時間2至4小時。每天給藥800 mg導致幾何均數AUC和Cmax分別為1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同於132 M)。在帕唑帕尼劑量超過800 mg時AUC或Cmax無一致增加。

給予單劑量帕唑帕尼400 mg搗碎片與給予整片比較增加AUC(0-72)46%和Cmax約2倍和縮短tmax約2小時。這些結果表明搗碎片給藥後相對於完整片給藥帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由於增加暴露的這種潛能，VOTRIENT片不應搗碎。

當與食物給予時帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼與一種高脂或低脂餐給藥導致AUC和Cmax增加約2-倍。所以，帕唑帕尼應進餐前至少1小時或進餐後2小時給藥[見劑量和給藥方法。(2.1)

分布：帕唑帕尼在體內與人血漿蛋白的結合大於99%在範圍10至100 g/mL無濃度依賴性。體外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的一種底物。

代謝：體外研究證實帕唑帕尼被CYP3A4代謝與CYP1A2和CYP2C8貢獻次要。

消除：給予推薦劑量800 mg後帕唑帕尼平均半衰期為30.9小時。主要通過糞消除，腎消除占給藥劑量的<4%。

注意事項

1）觀察到增加血清轉氨酶水平和膽紅素。曾發生嚴重致死性肝毒性。開始治療前和治療期間定期測定肝化學。 (5.1)

2）曾觀察到QT間隔延長和尖端扭轉型室速(torsades de pointes)。較高危發生QT間隔延長患者慎用。 應考慮監查心電圖和電解質。(5.2)

3) 曾報導致死性出血事件。尚未在既往6個月內有咯血、腦、或有臨床意義胃腸道出血史的患者研究VOTRIENT而不應在這些患者中使用。(5.3)

4) 曾觀察到動脈血栓形成事件和可能致死。對這些事件風險增加患者中慎用。(5.4)

5) 曾發生胃腸道穿孔或瘺管。曾發生致死性穿孔事件。胃腸道穿孔或瘺管風險增加患者中慎用。(5.5)

6) 曾觀察到高血壓。開始用VOTRIENT應充分控制血壓。需要時監查和治療高血壓。

7) 在進行手術患者中建議中斷VOTRIENT治療。(5.7)

8) 可能發生甲狀腺機能減退。建議監查甲狀腺功能。(5.8)

9）蛋白尿：監查尿蛋白。對4級蛋白尿中斷藥物。(5.9)

10) 當妊娠婦女給予VOTRIENT可能危害胎兒。懷孕潛能婦女應忠告對胎兒的潛在危害和服用是避免受孕。(5.10, 8.1)

作用機制

帕唑帕尼是血管內皮生長因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-和-、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)-1和-3、細胞因子受體(Kit)、白介素-2受體可誘導T細胞激酶(Itk)、白細胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(c-Fms)的一種多-酪氨酸激酶抑制劑。在體外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受體的配體誘導的自身磷酸化，在體內，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-誘導的VEGFR-2磷酸化，一種小鼠模型中血管生成，和一些人類腫瘤在小鼠中移植瘤的生長。