《Tau蛋白翻譯後修飾位點預測與修飾機制研究》是依託南昌大學，由邱建丁擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Tau蛋白翻譯後修飾位點預測與修飾機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：邱建丁
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病是一種最常見的神經退行性疾病，50％-70％的老年性痴呆症是阿爾茨海默病。大量臨床研究證明，Tau蛋白翻譯後的異常修飾是引起阿爾茨海默病發生髮展的主要原因之一。針對阿爾茨海默病及Tau蛋白翻譯後修飾的研究現狀，本項目擬採用信息熵最佳化窗函式，構建Tau蛋白翻譯後修飾的位點序列數據集，融合Tau蛋白的結構進化信息、序列信息和胺基酸物化性質提取序列特徵，並運用Wrapper算法對特徵最佳化選擇，設計一套修飾位點特徵描述的新方法；將特徵描述新方法與機器學習方法緊密結合，構建僅僅基於Tau蛋白胺基酸序列即可對其修飾位點進行快速、精確標示的線上預測服務平台；在上述基礎上，構建Tau蛋白不同修飾位點之間的複雜網路，利用網路屬性分析手段研究位點網路拓撲特性，探討Tau蛋白翻譯後修飾的調控機制以及異常修飾原因，為研究阿爾茨海默病等退行性神經病變機制和篩選潛在藥物靶標提供新思路和新角度。
結題摘要
採用信息熵最佳化窗函式，融合胺基酸物化屬性、序列信息、蛋白結構進化信息等特徵構建了Tau蛋白磷酸化、泛素化、SUMO化、乙醯化、琥珀醯化等修飾位點預測模型。交叉驗證和獨立測試結果表明，信息熵最佳化窗函式有效克服了短肽序列易丟失信息而單純增大肽段長度又會引入冗餘信息的矛盾，多特徵融合能充分利用不同特徵間的互補信息去改進模型的預測性能，解決了翻譯祝訂鑽後修飾預測中的一些技術性的關鍵問題。基於上述模型，本項目組將ASP.NET網路程式語言和MATLAB等語求囑朵嬸言相結合，創建了只需輸入所要預測的蛋白序列，即可給出該蛋白翻譯後修飾位點相關信息的自動化、共享預測平台（http://bioinfo.ncu.edu.cn/Webserver.aspx）。網站上線以來已有來自60多個國家和地區的超過130000頻次的訪問量，收到了來自德國馬普研究所、香港中文大學等高研院所研究人員的學術交流信件，引起了國內外同行的廣泛關注。同時本項目組構建了Tau蛋翻甩白翻譯後熱燥葛修飾位點資料庫和亞細胞磷酸化線上搜尋資料庫。基於開發的乙醯化、琥珀醯化和SUMO化預測工具，運用高效的生物信息學手段，從功能差異射翻尋、網路調控、進化機理等多方面系統探究了乙醯化、寒炒囑戒琥珀醯化及SUMO化相同位置共發生修飾的相互關係，識別出了三個高聚集得分的琥珀醯化-乙醯化與SUMO化-乙醯化共修飾亞蛋白功能網路。基於磷酸化預測工具對激酶與疾病相關磷酸化底物的相互作用網路進行了分析，結果表明MAPK3激酶與更多的疾病相關磷酸化底物蛋白有直接聯繫，GSK3β激酶能催化Tau蛋白磷酸化，與文獻報導的實驗結果一致。不同亞細胞磷酸化蛋白質組已知蛋白間的相互作用分析顯示特定亞細胞磷酸化網路比人類隨機磷酸化網路有更低的分散度和最短路徑分布。進一步我們套用開發的SubPhosPred預測器識別了138條阿爾茨海默病（AD）相關蛋白的磷酸化位點。預測結果表明AD相關蛋白中的磷酸化位點顯著富集在高爾基體和內質網中棄煮整，這說明AD很有可能與這兩種亞細胞功能密切。因此我們推測特定亞細胞蛋白能被作為一個可能的AD疾病治療靶標。這些詳細分析將為AD等疾病機制研究及潛在藥物靶標篩選提供新思路。項目已按計畫完成，在本項目的資助下，在Bioinformatics、J. Proteome. Res.、Sci. Rep.等國際期刊上發表SCI論文18篇，申請發明專利2項。
