《TPH1在葡萄糖誘導胰島β細胞功能代償中的作用研究》是依託上海交通大學，由周麗斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TPH1在葡萄糖誘導胰島β細胞功能代償中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周麗斌
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島β細胞功能缺陷是2型糖尿病發病的重要環節，在各種生理病理狀態下如何維持足夠的胰島β細胞功能是防治2型糖尿病的關鍵問題。本課題組前期研究發現高糖和去乙醯化酶抑制劑曲古抑菌素A（TSA）預處理24h均能顯著增加大鼠胰島β細胞分泌能力，而基因晶片結果顯示高糖和TSA處理的大鼠胰島色氨酸羥化酶1（TPH1）表達上調倍數均為最高。已有文獻報導TPH1在妊娠小鼠胰島表達顯著增加，對於妊娠狀態下胰島β細胞的功能代償起重要作用。本研究擬用各種去乙醯化酶抑制劑、慢病毒轉染、胰島β細胞特異性TPH1轉基因和基因敲除大鼠模型，結合高糖灌注大鼠模型、膜片鉗技術和胰島素分泌實驗，探索葡萄糖調節TPH1表達的乙醯化機制，明確TPH1在葡萄糖誘導胰島功能代償中的作用，最終為尋求具有胰島β細胞保護作用的2型糖尿病治療藥物提供理論依據。
結題摘要
胰島β細胞功能紊亂在2型糖尿病的發生髮展中起核心作用，在各種生理病理狀態下如何維持足夠的β細胞功能是防治2型糖尿病的關鍵問題。近年來研究證據表明，蛋白乙醯化在細胞代謝和能量調節中發揮重要作用。然而，蛋白乙醯化在胰島β細胞中的作用仍不清楚。本研究為闡明乙醯化調節胰島β細胞功能的作用及相關分子機制，以去乙醯化酶抑制劑處理的胰島基因晶片表達譜為切入點，篩選乙醯化影響胰島素分泌的特定代謝通路和特異基因表達。廣譜去乙醯化酶抑制劑TSA顯著增強大鼠胰島的胰島素分泌，基因晶片表達譜篩選出Tph1是TSA和葡萄糖增強胰島功能的關鍵基因。TSA和丁酸鈉離體和在體促進胰島Tph1的表達和血清素的合成， 而β細胞特異性Tph1過表達大鼠的胰島功能增強，β細胞特異性Tph1敲除小鼠的胰島功能受損，HDAC1抑制劑促進胰島Tph1的表達和胰島素分泌，HDAC1和cAMP/PKA信號協同調節Tph1的表達，β細胞PKA催化亞基（Prkaca）的乙醯化水平受HDAC1的調節。以上研究結果說明Tph1確實在葡萄糖和乙醯化誘導的胰島功能代償中發揮重要作用。
