Tph1在CREB調控胰島β細胞功能中的作用研究

《Tph1在CREB調控胰島β細胞功能中的作用研究》是依託上海交通大學，由王曉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Tph1在CREB調控胰島β細胞功能中的作用研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王曉
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

胰島功能缺陷是2型糖尿病發病的重要環節，近年研究發現色氨酸羥化酶1（Tph1）在妊娠誘導的胰島功能代償中起重要作用。本課題組前期研究發現胰島β細胞過表達Tph1顯著促進胰島素分泌；cAMP和鈣信號能協同上調大鼠胰島Tph1表達。另外，GLP-1長效類似物Exendin-4葡萄糖依賴性地增加Tph1表達。已有文獻報導，cAMP和鈣信號可通過刺激cAMP反應元件結合蛋白（CREB）磷酸化以及其轉錄共激活因子（CRTC）去磷酸化的雙重機制促進CREB下游靶基因的轉錄，本研究擬用多種信號通路活性調節劑、慢病毒轉染、報告基因、ChIP、胰島β細胞特異性Tph1轉基因和基因敲除鼠模型，探索cAMP和鈣信號協同調節胰島Tph1表達的分子機制以及Tph1作為CREB的靶基因和GLP-1類似物作用靶點的可能性，最終為尋求具有胰島β細胞保護作用的2型糖尿病治療藥物提供理論依據。

結題摘要

胰島功能缺陷是2型糖尿病發病的重要環節，色氨酸羥化酶1（Tph1）在胰島功能代償中起重要作用。我們的研究發現，去乙醯化酶抑制劑可以顯著增加胰島功能並對胰島細胞的基因表達進行重編程，其中Tph1的基因表達上調最為顯著。體內外實驗均證實，Tph1表達上升伴有血清素的合成和分泌增加，同時胰島素分泌顯著增加。胰島β細胞特異性Tph1過表達大鼠的葡萄糖耐量顯著增加，葡萄糖刺激的胰島素分泌顯著增強。胰島β細胞特異性Tph1敲除胰島經去乙醯化酶抑制劑處理後，其促泌能力顯著降低。隨著年齡的增加，敲除小鼠的糖耐量降低。進一步研究發現，HDAC1能去乙醯化並降低PKA催化亞基的活性，使CREB的磷酸化水平降低，轉錄活性隨之降低。抑制HDAC1則能增加葡萄糖和Exendin-4誘導的Tph1表達。我們的研究結果揭示了HDAC1-PKA-Tph1信號系統在胰島β細胞功能代償中的重要作用。