《蛋白乙醯化在CREB胰島β細胞保護作用中的機制研究》是依託上海交通大學，由周麗斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白乙醯化在CREB胰島β細胞保護作用中的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周麗斌
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白乙醯化修飾已逐漸成為細胞代謝和生長調節的研究熱點，而如何維持功能性胰島β細胞mass是2型糖尿病治療中的關鍵問題。前期研究發現去乙醯化酶抑制劑可促進β細胞增殖和活力，增加轉錄因子cAMP反應元件結合蛋白（CREB）磷酸化，據此我們提出假設：蛋白乙醯化可通過調節CREB活性影響胰島β細胞增殖和分泌，發揮胰島保護作用。本研究將系統觀察蛋白乙醯化狀態改變對胰島β細胞CREB活性和相關信號通路的影響及其在葡萄糖和胰升糖素樣肽1（GLP-1）等生理因素調控胰島β細胞功能中的作用，並利用高糖灌注、部分胰腺切除等代償性胰島β細胞mass增加的模型，觀察該調控機制的可能作用，從而加深對胰島β細胞代償機制的認識，最終為深入了解2型糖尿病的發病機制及尋找針對胰島β細胞保護作用的藥物提供理論基礎和研發策略。
結題摘要
胰島細胞內色氨酸羥化酶(Tph1)催化生成的血清素能顯著促進胰島β細胞增殖和胰島功能，而蛋白乙醯化對胰島β細胞增殖和胰島功能都有重要調節作用，本項目通過體內外實驗研究發現多種蛋白乙醯化酶抑制劑能顯著促進胰島細胞Tph1表達及血清素合成，部分通過鈣離子和cAMP介導的CREB轉錄活性增加。抑制Tph1活性或敲除Tph1基因後胰島素分泌顯著降低，過表達Tph1則顯著促進胰島素分泌。另外長效GLP-1類似物Exendin-4能以葡萄糖依賴的方式顯著促進Tph1的表達，敲除Tph1抑制Exendin-4促進的胰島素分泌，上述實驗結果提示局部表達的Tph1能顯著促進胰島血清素的合成並在胰島細胞功能代償中發揮重要作用，這一作用不僅限於妊娠狀態。增加胰島Tph1活性有望成為促進胰島功能治療糖尿病的新策略。
