《Nrf2通路在氫氣治療糖尿病視網膜病變中的作用和機制》是依託上海交通大學，由王若冰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Nrf2通路在氫氣治療糖尿病視網膜病變中的作用和機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王若冰
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最嚴重的併發症之一，是已開發國家成年人獲得性盲的主要原因。目前認為，高血糖誘導的氧化應激損傷是DR的主要病理生理過程。氫治療自2007年被日本學者報導以來，已被證實對多種急、慢性疾病具有顯著的抗氧化應激損傷的作用。特別是近期對游離氫給藥方式的改進，方便了其製備、定量和保存；不僅使氫治療成為近期研究的熱點，也促使其研究重點從簡單的效應驗證過渡到機制研究，早期提出地選擇性抗氧化機制已不能完全解釋所有的疾病模型。我們的前期工作已明確氫治療可以通過選擇性抗氧化發揮對DR的短期保護作用，但長期作用顯然還存在其他機制。我們進一步研究發現，氫治療後視網膜抗氧化酶的表達增加、炎性介質減少，它們均是Nrf2通路下游的不同階段產物，而Nrf2通路又在機體抗氧化防禦系統中起到核心作用，所以我們推斷並希望證實，氫治療可能通過Nrf2通路發揮對DR的長期保護作用。
結題摘要
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最嚴重的併發症之一，是已開發國家成年人獲得性盲的主要原因。目前認為，高血糖誘導的氧化應激損傷是DR 的主要病理生理過程。氫治療已被證實對多種急、慢性疾病具有顯著的抗氧化應激損傷的作用。我們的前期工作已明確氫治療可以通過選擇性抗氧化發揮對DR 的短期保護作用，但長期作用顯然還存在其他機制。因此我們希望證實機體抗氧化防禦系統的核心轉錄因子核因子E2相關因子2（Nrf2）在氫治療DR中發揮的作用，現將三年的主要研究結果簡述如下。第一部分：飽和氫鹽水治療可顯著增加DR小鼠視網膜組織Nrf2的mRNA和核蛋白表達量，並顯著增加其DNA結合活性，同時促進Nrf2下游抗氧化靶基因，即抗氧化酶醌氧化還原酶1和血紅素單加氧酶-1的mRNA和蛋白表達量均顯著增加。此外，氫治療還可顯著增加DR小鼠視網膜組織中谷胱甘肽（GSH）含量及其關鍵合成酶活性，如谷氨醯半胱氨酸連線酶、γ谷氨醯轉肽酶和多藥耐藥相關蛋白，均受Nrf2轉錄因子所調控。因此，我們推測氫治療通過誘導Nrf2活化，激活GSH內源性抗氧化系統，可能是氫治療發揮對DR視網膜神經保護作用的機制之一。第二部分：採用高濃度氫（66% H2）吸入治療2周可顯著改善大鼠DR早期的視網膜神經退行性變，如減少RGC丟失和凋亡、改善ERG波形異常和降低視網膜膠質細胞激活程度。此外，高濃度氫吸入治療還能改善DR誘導的視網膜線粒體功能紊亂，如抑制視網膜線粒體檸檬酸合酶和線粒體烏頭酸酶活性過度降低、促進mitofilin和PGC-1α蛋白的表達、降低呼吸鏈複合體蛋白的過度表達。因此，我們推測高濃度氫吸入療法可通過抑制DR早期視網膜線粒體功能紊亂髮揮對DR早期視網膜神經退行性變的保護作用。第三部分：採用高眼壓灌注法建立大鼠視網膜缺血再灌注損傷（RIRI）模型，給予高濃度氫（66% H2）吸入治療1周后，可顯著改善RIRI誘導的閃光視覺誘發電位波形和瞳孔光反射異常，顯著減少視網膜神經節細胞丟失，並抑制其凋亡進程；還可顯著抑制損傷視網膜中炎症因子白介素1β和腫瘤壞死因子α的過量表達，同時顯著抑制氧化應激標誌物4-羥基壬烯醛的過量表達。因此，高濃度氫吸入治療可通過抑制視網膜炎症反應和氧化損傷程度發揮對視網膜急性氧化應激損傷的保護作用。第四部分：醫用氣體的治療套用研究受到廣泛關注，我們發現飽和甲烷生理鹽水治療對大鼠DR具有一定的抗炎
