《Ndrg2對β細胞胰島素合成和分泌的調節及其分子機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由沈嵐擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Ndrg2對β細胞胰島素合成和分泌的調節及其分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：沈嵐
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胰島素合成和分泌異常是I型糖尿病發病的主因，其合成與分泌的調節機制有待於深入研究。本課題組克隆的新基因NDRG2特異性表達在胰島β細胞的胞漿中，其表達產物Ndrg2抑制胰島素的合成和分泌，但是作用機制尚未闡明。此外，課題組前期研究還發現：作為SGK1、Akt等蛋白激酶的底物Ndrg2 可以和細胞膜上Na+/K+ATP酶相互作用。在此基礎上，本課題：首先明確Ndrg2對胰島素合成和分泌的調節效應；然後分析Ndrg2對β細胞中關鍵轉錄因子PDX-1表達與活性的影響，探索Ndrg2在胰島素基因轉錄中的作用機制；最後分析Ndrg2與其上游激酶SGK1及其下游相互作用分子Na+/K+ATP酶在調節胰島素分泌中的功能，探索Ndrg2在胰島素分泌中的作用機制。本研究不僅為深入理解Ndrg2在β細胞中的生理功能奠定基礎，而且期望發現以Ndrg2為關鍵分子調節胰島素合成和分泌的新機制，為糖尿病防治提供線索。
結題摘要
本課題組克隆的新基因 NDRG2 特異性表達在胰島β細胞的胞漿中，它和胰島素之間具有密切的關聯。我們的研究表明：① NDRG2彌散分布在胰島素瘤細胞的細胞漿中，並且與胰島素基因的生物合成負向相關；② NDRG2基因敲除小鼠的胰腺組織中，胰島素基因轉錄增強，參與胰島素基因轉錄調控的相關轉錄因子PDX1和NGN3表達增強，NDRG2可能通過轉錄因子PDX1和NGN3調控胰島素基因的轉錄；③ NDRG2作為蛋白激酶 Akt的底物，參與胰島素信號轉導通路。在胰島素處理缺血再灌注損傷的心肌細胞中，Akt及其下游效應分子Ndrg2磷酸化水平增強，同時心肌細胞凋亡和損傷減少。PI3K或Akt的化學抑制劑能夠抑制Akt和Ndrg2的磷酸化並減弱胰島素心肌保護作用，而利用攜帶NDRG2 shRNA的慢病毒降低心肌細胞中Ndrg2的表達水平，阻斷Insulin-Akt信號途徑對Ndrg2的激活，也能夠減弱胰島素心肌保護作用。因此，Ndrg2是胰島素心肌保護效應的關鍵效應分子。以上的研究有助於進一步了解NDRG2在胰島素代謝調控的作用與分子機制，為胰島素的臨床套用提供新的思路。
