《MDSC介導的免疫抑制在骨髓增生異常綜合徵中作用的研究》是依託天津醫科大學，由江匯涓擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MDSC介導的免疫抑制在骨髓增生異常綜合徵中作用的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：江匯涓
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
骨髓增生異常綜合徵(MDS)是克隆性造血幹細胞疾病，其惡性克隆(LSC)隨疾病進展而增加，但LSC免疫逃逸的機制尚不清楚。我們已發表的研究提示，在腫瘤免疫逃逸中占重要地位的髓源性抑制細胞(MDSC)在MDS患者外周血升高，並與疾病惡性程度相關，可能是抑制正常免疫、促進LSC免疫逃逸與疾病進展的重要環節。本研究擬通過MDS患者與小鼠模型，進一步研究MDSC介導的免疫抑制作用。主要目標：①檢測MDS患者骨髓原位MDSC的生物學特性，包括數量、克隆來源、信號通路pSTAT3與功能酶ARG1/iNOS；②分析MDSC對CTL數量與功能的抑制作用；③分析MDSC抑制CTL的機制，包括PD-L1/PD-1途徑檢測、抑制ARG1/iNOS後的功能變化；④檢測MDS小鼠模型在疾病不同階段MDSC的變化，以及去除MDSC對疾病進程的影響。闡明MDSC在MDS中的作用與功能途徑，為MDS靶向治療提供新思路。
結題摘要
骨髓增生異常綜合徵(MDS)是克隆性造血幹細胞疾病，其惡性克隆(LSC)隨疾病進展而增加，但LSC免疫逃逸的機制尚不清楚。我們已發表的前期工作提示，在腫瘤免疫逃逸中占重要地位的髓源性抑制細胞(MDSC)在MDS患者外周血升高，並與疾病惡性程度相關，可能是抑制正常免疫、促進LSC免疫逃逸與疾病進展的重要環節。本研究採用流式細胞術（FCM）、螢光免疫原位雜交（FISH）、RT-PCR、Western blot等技術，通過對比MDS患者與正常人的骨髓MDSC（Lin-HLA-DR-CD33+）的數量與功能，以及通過MDS小鼠模型的體內實驗，即NUP98–HOXD13小鼠模型（NHD13小鼠），闡明MDSC介導的免疫抑制在MDS發病機制中的作用。結果發現：①MDS患者骨髓原位的MDSC數量增高，與疾病危險度相關，並存在細胞遺傳學異常，其STAT3活化增強、功能酶ARG1表達增高、抑制性分子PD-L1表達增高，而MDS患者血清中STAT3通路相關細胞因子IL-6、CCL2水平增高；同時套用地西他濱治療後的MDS患者MDSC的STAT3活化與PD-L1分子表達均下調，提示其具有表觀遺傳學改變；②MDS患者細胞毒性T細胞（CTL）表達抑制性分子PD-1增高，同時其活性分子CD3ζ表達降低，提示CTL功能受抑；③通過FCM及免疫磁珠分選MDSC與CTL，進行共培養後發現，MDSC可抑制CTL數量與功能（凋亡增加、分泌細胞因子減少），進一步實驗發現，通過抑制STAT3通路、PD-L1/PD-1通路，可下調MDSC對CTL的抑制作用；④動物實驗結果顯示，與對照組（野生型）相比，NHD13小鼠體內MDSC（GR-1+CD11b+）比例增高，且高表達PD-L1分子，同時CTL、T輔助細胞（Tfh）表面高表達PD-1分子，驗證了MDSC通過PD-L1/PD-1通路介導的免疫異常可能為惡性克隆免疫逃逸的重要環節。綜上，我們的研究表明，MDS患者MDSC數量和功能均亢進，對CTL具有免疫抑制作用，而STAT3通路、PD-L1/PD-1通路為其上游調控因素，抑制上述通路可抑制MDSC介導的對CTL的免疫抑制作用。本研究進一步闡述了MDSC在MDS中的作用與功能途徑，為研發MDS新的靶向治療提供了實驗依據。
