BDNF/TrkB途徑介導調控骨髓瘤MDSCs破骨分化的作用和機制

《BDNF/TrkB途徑介導調控骨髓瘤MDSCs破骨分化的作用和機制》是依託華中科技大學，由張璐擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：BDNF/TrkB途徑介導調控骨髓瘤MDSCs破骨分化的作用和機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張璐
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

多發性骨髓瘤（MM）骨病嚴重影響患者生活質量和預後。最新發現髓源性抑制細胞（MDSCs）是溶骨性腫瘤一種新的破骨細胞（OCs）前體，在MM患者骨髓、脾臟和外周血中明顯擴增，MM小鼠的MDSCs體內外均能分化OCs，但MM-MDSCs分化的調控機制不明。我們前期發現MM高表達腦源性神經營養因子（BDNF）及受體TrkB，BDNF能誘導外周血單核細胞破骨分化，且阻斷BDNF抑制骨質破壞，提示BDNF可能調控MDSCs破骨分化參與骨病；本項目擬選用MM患者外周血和骨髓標本，分析BDNF與骨髓MDSCs、OCs數量和臨床分期的關係；免疫磁珠和流式分選篩選MMs和MDSCs，Transwell共培養研究BDNF對MDSCs破骨分化的作用和分子機制；建立SCID-rab和尾靜脈注射體內模型，利用shRNA、螢光素酶標記、活體顯像技術觀察BDNF調控MDSCs歸巢、破骨分化的作用，尋找MM防治新靶標。

結題摘要

多發性骨髓瘤是骨髓內惡性漿細胞異常增生的血液系統惡性腫瘤。骨髓瘤骨病嚴重影響患者生活質量和預後。研究發現髓源性抑制細胞（MDSCs）是溶骨性腫瘤一種新的破骨細胞（OCs）前體，在MM患者骨髓、脾臟和外周血中明顯擴增，MM小鼠的MDSCs體內外均能分化OCs，但MM-MDSCs分化的調控機制不明。前期研究發現骨髓瘤MSCs參與調節MDSCs的活化和擴增；本項目擬選用MM患者外周血和骨髓標本，分析MDSCs表達模式、數量和臨床分期的關係；免疫磁珠和流式分選篩選MM-MSCs和MDSCs，Transwell共培養研究MSCs對MDSCs破骨分化的作用和分子機制；建立SCID-rab和尾靜脈注射體內模型，利用shRNA、螢光素酶標記、活體顯像技術觀察MSCs調控MDSCs破骨分化的作用和機制，尋找MM骨病治療的新靶標。結果：1.多發性骨髓瘤患者外周血及骨髓中MDSCs均明顯增高；2. MM患者MDSCs水平與ISS分期，疾病進展顯著相關，與免疫球蛋白亞型無明顯關聯；3. 與外周血相比，MM骨髓中M-MDSCs的比例更高, M-MDSCs水平與sRANKL、sRANKL/OPG、IL-6表達水平和骨病分級呈正相關；4. MM細胞體外能促進MSCs表達和分泌VEGF、GM-CSF、sRANKL、sRNAKL/OPG、TNFα、IL-6、IL-10等細胞因子；5. 體外MM-MSCs能通過表達VEGF、GM-CSF、M-CSF、S100A8/A9、TNF、IL-6、IL-10誘導MM-MDSCs擴增和活化；6. MM-MSCs通過上調RNAKL促進M-MDSCs的NF-kB和NFATc1信號途徑激活，從而促進M-MDSCs向破骨細胞分化。7. MM-MSC通過RANKL/NFATc1途徑上調M-MDSCs中 TRAP、cathepsin K、MMP-9的表達促進骨吸收。8. RANKL抑制劑（Denosumab）能阻斷MSC和M-MDSCs間的相互作用，抑制M-MDSCs的擴增和活化，抑制TRAP酶的表達和溶骨活性。9. Denosumab能顯著降低MM小鼠模型體內M-MDSCs的水平，減輕小鼠模型的骨質破壞程度和骨礦物質密度（BMD），抑制小鼠模型腫瘤生長並延長生存。