《Nodal阻抑MDSCs分化成熟的作用機制及其干預對策》是依託中山大學，由杜軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Nodal阻抑MDSCs分化成熟的作用機制及其干預對策
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜軍
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
髓系衍生抑制性細胞（MDSCs）是一類由未成熟細胞構成的群體，其未成熟狀態是導致腫瘤免疫抑制的關鍵。MDSCs擁有分化為成熟髓系細胞的潛能，一旦發育成熟，則可轉化為執行免疫防禦功能的主體。因此，改變MDSCs未成熟狀態無疑對有效控制腫瘤免疫抑制產生積極影響。有充分證據表明，在腫瘤患者體內MDSCs的成熟分化過程受到了明顯抑制，但其分化停滯的機制卻鮮為人知。Nodal蛋白是TGFb家族新成員，是胚胎期維繫髓樣細胞未成熟狀態的重要因子。我們通過多年研究證實，Nodal在幾乎所有腫瘤重新表達，並可憑藉其維繫幹細胞多能性的生物學效應阻抑MDSCs分化成熟。這為闡明在腫瘤發生過程中MDSCs成熟分化停滯的機制提供了新的線索。據此，本課題擬在前期工作基礎上，通過多種干預措施從分子、細胞以及動物模型等層面系統解析Nodal阻抑MDSCs分化成熟的內在機制，並評價相關干預措施對於改善腫瘤免疫抑制的有效性。
結題摘要
髓系衍生抑制性細胞（MDSCs）是一類由未成熟的骨髓細胞構成的群體，能通過抑制T細胞的增殖及活性，從而抑制機體的適應性免疫和固有免疫。MDSC在腫瘤患者體內的分化成熟過程受到了明顯的抑制，但其機制並未被闡明。Nodal是TGF-β超家族成員之一，幾乎在所有腫瘤中重新高表達，是胚胎期維繫髓樣細胞未成熟狀態的重要細胞因子。因此，深入闡明Nodal阻抑MDSC分化成熟誘導腫瘤免疫抑制的機制，明確其在惡性腫瘤中的病理意義，對建立逆轉腫瘤免疫抑制狀態，重築腫瘤免疫監視的有效措施至關重要。本研究通過構建體內外誘導MDSC生成的模型，探討減少MDSC生成的作用及其調控機制。此外，通過鑑定TGF-β在腫瘤免疫抑制中的作用，初步闡明TGF-β在誘導腫瘤細胞免疫抑制的具體分子機制。其次，本研究深入探討了TGF-β介導的腫瘤免疫抑制與腫瘤細胞的EMT之間的關係。最後，通過加入外源性的Nodal蛋白刺激腫瘤相關成纖維細胞和腫瘤細胞，初步探討Nodal對成纖維細胞和腫瘤細胞中細胞因子的影響。本研究的主要成果包括：1. 成功構建體內外誘導MDSC生成的模型，為今後實驗提供了工具細胞。2. 本課題組發現HDAC抑制劑能通過刺激細胞內活性氧的生成從而減少MDSC生成。3. 本課題組發現TGF-β和EGF能誘導腫瘤細胞HLA-I下調從而導致腫瘤免疫逃逸。4. 我們發現HLA-I的下調與腫瘤細胞的EMT有密切關係，並對其機制進行了深入的探討。5. 我們發現Nodal能通過AKT/GSK-3β通路促進小鼠成纖維細胞3T3中CCL5表達，從而參與對MDSC的調控。6. Nodal通過調控小鼠黑色素瘤細胞B16中Slug的上調從而上調CCL22表達。以上研究為我們解除Nodal介導的MDSC分化成熟阻抑所產生的腫瘤免疫耐受，進而阻止腫瘤生長、轉移的免疫治療提供了新思路。
