《Fenretinide特異性誘導急性髓系白血病幹細胞凋亡的研究》是依託上海交通大學，由王侃侃擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Fenretinide特異性誘導急性髓系白血病幹細胞凋亡的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王侃侃
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近年研究表明，常規的化療藥物不能有效殺傷一小群具有自我更新和無限增殖分化潛能的白血病幹細胞，往往導致白血病復發、轉移和治療失敗。我們的前期工作提示：Fenretinide這一低毒性的維甲酸衍生物在體外能特異性誘導急性髓系白血病（AML）幹細胞凋亡，而對正常造血乾/祖細胞沒有明顯毒性作用。本研究擬在此基礎上，採用實驗動物學和細胞生物學方法對Fenretinide殺傷白血病幹細胞的效能進行評價，並探索與化療藥物合用提高治療效果並降低化療藥物劑量和毒副作用的潛在價值；同時，將通過整合RNA-Seq技術和分子生物學等方法對其特異性誘導白血病幹細胞凋亡的分子機制進行探討。本研究不僅為最佳化白血病的治療治療方案提供新思路，也能更深層次地認識白血病的發生和治療機制。
結題摘要
白血病幹細胞逃避化療藥物是臨床上白血病耐藥和復發的主要原因。然而有效地靶向白血病幹細胞的藥物卻非常缺乏。通過高通量組學技術，我們發現小分子化合物fenretinide通過激活細胞內ROS水平激活應急相關調控因子NRF2和HSF1而誘導白血病細胞凋亡。將fenretinide作用AML臨床樣本，發現fenretinide特異性殺傷AML CD34+CD38-的細胞，而對正常造血乾/祖細胞沒有明顯毒性作用。進一步通過克隆形成實驗，發現fenretinide能抑制AML CD34+細胞的克隆增殖能力。我們又利用小鼠模型驗證fenretinide能夠抑制白血病幹細胞自我更新能力。最後我們利用表達譜研究，揭示了fenretinide誘導凋亡的分子機制，發現fenretinide通過抑制白血病幹細胞中NF-κB通路和WNT通路誘導細胞凋亡。這一研究對探索與開發靶向清除白血病幹細胞改善白血病治療有著積極的實際意義。同時，我們還對致病融合蛋白在急性髓系白血病致病中的重要轉錄調控機制進行了深入研究。利用ChIP-seq高通量技術手段發現M2b白血病中致病融合蛋白AML1-ETO與野生型AML1通過RHD結構域相互作用，識別相鄰但長短不同的motif而結合在相同的DNA區段上。並且根據不同的結合信號強度差異性調控下游的靶基因。並且進一步證明AP-1能夠與AML1-ETO相互作用參與下游靶基因的激活。我們還發現致病融合蛋白PML/RARα能夠協同抑制PSMBs表達，從而使得APL細胞逃避T細胞的識別和攻擊。這一工作從融合蛋白角度揭示了白血病細胞免疫逃避的分子機制。PML/RARα還能夠特異性抑制的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子家族成員CDKN2C以及CDKN2D的表達，不僅影響了細胞周期調控，還干擾了細胞分化。這一工作從細胞周期調控及細胞分化共同調節因子受到抑制的角度解析了PML/RARα致白血病發生的致病機理。此外，我們還整合多層次高通量技術研究長鏈非編碼RNA介導的轉錄調控在AML發生中的功能和機制，多角度詮釋AML發病及藥物治療作用的重要轉錄調控機制，這也對最佳化白血病的治療治療方案提供新思路，也能更深層次地認識白血病的發生和治療機制。在本項目的資助下，共完成了6篇SCI文章，其中Blood一篇、PNAS一篇、Oncogene一篇及兩篇綜述。
