《FOXO4抑制前列腺癌侵襲、轉移的分子機制研究》是依託北京大學，由蘇兵擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：FOXO4抑制前列腺癌侵襲、轉移的分子機制研究
- 項目負責人：蘇兵
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
轉移仍是前列腺癌死亡的首要原因。PI3K/AKT與雄激素受體（AR）通路的相互作用在前列腺癌進展、轉移中起關鍵作用。因此，加深理解這些信號通路的分子機制對提高病人生存率至關重要。我們利用針對人類全基因組的shRNA庫和體外、內轉移分析，發現FOXO4是一個新的前列腺癌轉移抑制基因。FOXO4是PI3K/AKT信號通路中一個重要的下游分子，可拮抗PI3K/AKT的活性，並已知FOXO1與AR結合來抑制其活性。因此，我們認為FOXO4可能通過抑制PI3K/AKT和AR信號途徑來發揮作用。本項目擬在前期研究基礎上，進一步探討FOXO4在AR與PI3K/AKT信號通路起的作用，明確FOXO4是否通過與AR相互作用來發揮其抑制前列腺癌轉移的作用，並通過數位化基因表達譜分析和CHIP-seq分析FOXO4轉錄調控的基因。本項目旨在揭示FOXO4在前列腺癌進展、轉移中的作用機制，並發現新的腫瘤治療途徑。
結題摘要
目前，轉移仍是前列腺癌死亡的首要原因。因此，迫切需要闡明前列腺癌的轉移機制，以發展新的有效的診斷和治療途徑。我們套用慢病毒包裝的針對人基因組的shRNA文庫(~10,000 shRNAs)，通過體外基質膠侵襲試驗篩選鑑定了叉頭蛋白O4 （Forkhead box protein O4，FOXO4）是一個新的前列腺癌侵襲抑制基因。利用原始和淋巴結轉移的LNCaP/FOXO4 shRNA 和對照細胞，抽提RNA進行數位化基因表達譜分析，發現4個基因（PIP, CAMK2N1, PLA2G16 and PGC）的表達受FOXO4調控。進一步，發現FOXO4通過調控RUNX2基因的功能來抑制這些基因，從而發揮其轉移抑制功能。為了進一步探討前列腺癌侵襲、轉移的分子機制，shRNA慢病毒文庫前列腺癌原位移植裸鼠模型體內篩選前列腺轉移相關基因。體內篩選初步發現γ氨基丁酸A受體相關類蛋白1 （gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor-associated protein-like 1，Gabarapl1）抑制前列腺癌淋巴結轉移，且其是FOXOs的下游基因。有趣地，我們體外和體內篩選的基因都能拮抗Akt促進前列腺癌侵襲的作用。PI3K/Akt信號通路在前列腺癌轉移中起至關重要的作用。因此，我們假設PI3K/Akt和FOXOs及其調控基因之間的相互作用在前列腺癌轉移中起主要作用。總之，通過這些研究我們將揭示前列腺癌轉移的機制並研發新的前列腺癌精準治療途徑。
