DNA甲基化結合蛋白對COPD氣道炎症的影響和機制

《DNA甲基化結合蛋白對COPD氣道炎症的影響和機制》是依託華中科技大學，由謝俊剛擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：DNA甲基化結合蛋白對COPD氣道炎症的影響和機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：謝俊剛
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

我們最近的研究發現與慢性阻塞性肺疾病（COPD）特異相關的DNA加合物BPDE等，並發現DNA加合物通過影響氣道表遺傳學改變而在COPD的發病中發揮重要作用。本項目擬在此基礎上進一步研究DNA甲基化CpG結合蛋白（MBD）對DNA加合物誘導的氣道表遺傳學中的影響，以及在COPD氣道慢性炎症中的作用。先研究MBD蛋白對DNA加合物誘導的氣道表遺傳學包括DNA甲基化和組蛋白修飾的影響和機制，然後研究MBD蛋白對氣道炎症的作用及機制。這是我們近年來科研工作的邏輯延伸，通過完整的闡明MBD對外界環境作用於人體的切入點-DNA加合物的影響，以及在COPD發病中的作用，為進一步研究外界環境如何作用於人體導致COPD的形成提供科學的依據。

結題摘要

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以炎症細胞活化並分泌大量炎症因子為特徵的慢性炎症性疾病。甲基化DNA結合蛋白2（MBD2）是一組識別並傳導DNA甲基化信息的蛋白，在許多免疫疾病中具有調控免疫細胞功能和炎症因子分泌的作用。並且有研究證實香菸可能改變MBD2的表達。然而，MBD2是否參與調控COPD氣道炎症尚不清楚。 本課題在人體水平、動物水平和細胞水平三個層面進行研究。在人體水平和動物水平（被動吸菸COPD小鼠）檢測支氣管上皮細胞中MBD2的表達狀況。為了進一步探討MBD2的功能，在細胞水平採用香菸煙霧提取物（CSE）刺激人支氣管上皮細胞（HBEc）建立細胞模型，並用小干擾RNA沉默基因的方法探討MBD2對炎症因子表達的影響，最後選取ERK的抑制劑觀察MBD2是否通過ERK通路調節炎症因子表達。通過體內外的研究發現COPD中MBD2的表達明顯降低，並且降低的MBD2可能通過ERK信號通路增加炎症因子如IL-6和IL-8表達。因此，MBD2在COPD氣道炎症中發揮抑制作用。在MBD2的研究進程中，我們發現了MBD2可能作用的另一種蛋白—唾液酸結合的免疫球蛋白樣凝集素（Siglec-9）。Siglec-9是一種主要表達在免疫細胞和造血細胞上的膜受體。本研究在人體水平和細胞水平探討Siglec-9及血漿可溶性Siglec-9（sSiglec-9）對COPD中的中性粒細胞功能的影響，發現Siglec-9 在COPD中代償性的升高對中性粒細胞功能產生負反饋，且sSiglec-9表達增加可能通過與Siglec-9 受體競爭性結合配體的機制，提升中性粒細胞氧化應激水平，增強其對炎症因子IL-8定向趨化的遷移能力。 經過本課題的研究，我們發現了MBD2和MBD2影響的蛋白Siglec-9在氣道炎症中的作用。這些發現為COPD發病機制的研究提供了重要的依據，並為研發新的COPD治療靶點奠定了基礎。