《細胞自噬對吸菸誘導的氣道炎症的調控作用》是依託浙江大學，由陳志華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：細胞自噬對吸菸誘導的氣道炎症的調控作用
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：陳志華
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
吸菸是慢性阻塞性肺疾病（COPD）最主要的誘發因素，但其致病的分子機制目前並不清楚。我們最近開創性地報導了細胞自噬在COPD患者肺部表達增高(PLoS ONE 2008)，並發現自噬相關蛋白LC3B能調控吸菸誘導的氣道上皮細胞凋亡(PNAS 2010)。本課題在此基礎上進一步探討細胞自噬在吸菸誘導的氣道炎症中的作用。體外研究擬採用在人體氣道上皮細胞和自噬相關基因缺失小鼠（BECN1+/-與LC3B-/-）的氣道原代上皮細胞，同時體內實驗擬套用上述基因缺失小鼠，或肺部BECN1與LC3B基因過表達的小鼠吸菸，通過測定炎症細胞浸潤、炎症因子表達、粘液蛋白表達和分泌、上皮細胞凋亡以及小鼠肺平均內襯間隔（MLI）等因素，從而更進一步闡明細胞自噬在吸菸誘導的氣道炎症和COPD分子發病機制中的作用，為有效預防和治療吸菸誘導的氣道炎症提供新思路，為開發新型COPD防治藥物提供新靶點。
結題摘要
吸菸是慢性阻塞性肺疾病（COPD）最主要的誘發因素，但其致病的分子機制目前並不清楚。本研究致力於探索細胞自噬在香菸煙霧誘導的氣道炎症和氣道粘液高分泌中的作用及其調控的上下游機制。我們研究了飢餓Starvation、Torin-1以及BECN1、ATG5、ATG12與LC3B的siRNA 和質粒cDNA 對CSE 誘導的人體氣道上皮細胞存活率、炎症反應，粘液蛋白表達和分泌的調控；在體內實驗中，我們用利用LC3B-/-和BECN1+/-小鼠及其各自的WT對照小鼠構建了香菸煙霧提取物（CSE）氣道滴注急性模型及3個月的香菸煙霧暴 露慢性模型，研究了細胞自噬在香菸煙霧暴誘導的氣道炎症、氣道粘液分泌中的作用。研究結果證明了細胞自噬對香菸誘導的氣道炎症和粘液的表達具有正向調控作用。我們還發現CSE刺激氣道上皮細胞的線粒體氧化應激，誘導了細胞自噬的產生。細胞自噬進一步激活AP-1信號通路，從分子轉錄水平調控了粘液蛋白MUC5AC的表達。我們更進一步的研究發現了小窩蛋白Cav-1可通過分別與ATG5及ATG12的結合而競爭性抑制細胞自噬關鍵調控基因ATG5-ATG12的結合，而負向調控細胞自噬的表達。項目共發表負責人為第一/通訊作者並標註資助的SCI論文4篇，包括JBC，Autophagy，AJP-Lung等本領域主流期刊，此外尚有部分數據正在投稿之中。我們的研究研究不僅完善了細胞自噬的調控機制，最主要的是，我們闡明了細胞自噬調控COPD氣道炎症和氣道粘液高分泌的關鍵作用和分子機制，為臨床COPD的防治提供可能的新靶點。
