《CDK1調控有絲分裂染色體穩定性的分子機制研究》是依託中國科學技術大學，由竇震擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CDK1調控有絲分裂染色體穩定性的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：竇震
- 依託單位：中國科學技術大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
在有絲分裂過程中，通過均等的染色體分離，母代遺傳信息精確地傳遞給子代細胞。染色體分離的失調會導致非整倍體和染色體不穩定性，促進癌症發生。因此，闡明有絲分裂過程中維持染色體穩定性的調控機制對於促進人類健康具有重要意義。CDK1激酶是促進有絲分裂進入的分子引擎，但是CDK1-Cyclin B1如何維繫染色體在有絲分裂過程中的動態性和穩定性仍有待深入研究。我們擬結合我們的工作基礎和預實驗進展，揭示Cyclin B1動粒定位的分子基礎，探究CDK1-Cyclin B1促進染色體排列的功能。我們也將解析CDK1如何調控Mps1的結構與功能來揭示紡錘體檢驗點的信息流。最後，我們擬闡明CDK1和PLK1協同磷酸化對Mis12複合物的生理功能的調控。我們希望通過本項目的實施，揭示CDK1調控有絲分裂染色體穩定性的分子機制,為闡明染色體不穩定性與腫瘤的發生髮展提供理論基礎。
結題摘要
在有絲分裂過程中，通過均等的染色體分離，母代遺傳信息精確地傳遞給子代細胞。染色體分離的失調會導致非整倍體和染色體不穩定性，促進癌症發生。因此，闡明有絲分裂過程中維持染色體穩定性的調控機制對於促進人類健康具有重要意義。Cdk1激酶是促進有絲分裂進入的分子引擎，但是Cdk1-Cyclin B1如何維繫染色體在有絲分裂過程中的動態性和穩定性仍有待深入研究。通過本項目的實施，我們揭示了Cyclin B1與Cyclin B2均定位於有絲分裂前中期未建立正確連線的染色體動粒上。進一步，我們闡明了Cyclin B1/B2的動粒定位受到Aurora B和MPS1激酶活性的調控。利用動粒定位缺陷的Cyclin B1突變體，我們闡明了Cyclin B1正確的動粒定位對於保證正確的動粒-微管連線的建立發揮關鍵功能。CENP-A在著絲粒的定位是著絲粒表觀遺傳的分子基礎。HJURP是CENP-A的分子伴侶，它協助了新的CENP-A分子在G1期在著絲粒的定位。我們發現Cdk1激酶通過磷酸化HJURP，抑制了HJURP與Mis18C複合物的Mis18β亞基之間的相互作用，揭示了CENP-A分子在有絲分裂退出後（Cdk1活性低）定位上著絲粒的分子機制。我們的另一項成果揭示了Cdk1激酶通過磷酸化從而激活乙醯轉移酶Tip60，Tip60進一步乙醯化Aurora B激酶的第215位賴氨酸殘基。K215位的乙醯化拮抗了PP2A磷酸酶對Aurora B激酶激活環的去磷酸化，維持Aurora B激酶的高活性，保證了有絲分裂過程中染色體分離的精準性。我們還揭示了Cdk1通過磷酸化Mps1的S281位，促進Mps1激活活性，維繫檢驗點信號通路的強度。我們精細分析了Mps1激酶的功能，闡明了Mps1對於正常的有絲分裂染色體排列並不發揮關鍵的功能。但是當套用小分子抑制劑抑制Mps1活性後，由於失活型Mps1分子在動粒的強烈定位，干擾了動粒微管連線的建立，導致嚴重的染色體排列錯誤。最後，我們揭示了Mps1在動粒動態定位對於精準的有絲分裂至關重要。總體上，我們的項目闡明Cdk1調控有絲分裂精準完成的多個下游事件的分子機制，提升了我們對Cdk1-Cyclin B1/B2功能的認識。
