CAMK2N1介導雄激素受體對前列腺癌抑制作用的機制研究

《CAMK2N1介導雄激素受體對前列腺癌抑制作用的機制研究》是依託華中科技大學，由諶科擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：CAMK2N1介導雄激素受體對前列腺癌抑制作用的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：諶科
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

雄激素受體（AR）對前列腺癌（PCa）的促進生長作用被廣泛認同，但新近發現AR對PCa有抑制生長作用。AR被阻斷後，PCa細胞中具有促進細胞生長分化的鈣調素依賴型蛋白激酶II（CaMKII）被激活而發揮抗腫瘤細胞凋亡作用，但AR和CaMKII之間的作用機制不明。CAMK2N1是新發現的人內源性CaMKII抑制基因，前期研究發現CAMK2N1受AR正調控，並能抑制PCa細胞生長和轉移；有鑒於此，提出：CAMK2N1可能是AR對PCa抑制作用的關鍵因子的假說；本項目擬採用AR缺失的PC-3細胞系、裸鼠移植瘤和轉移瘤模型為研究對象，運用新型RNAa技術激活CAMK2N1基因，觀察該基因對規避CaMKII信號通路凋亡逃避及抑制腫瘤生長和轉移的影響，通過基因測序、染色質免疫共沉澱、RT-PCR、Westernblot等手段，檢測腫瘤細胞生長、增殖、侵襲及轉移相關蛋白的表達或激活狀況，以證明該假說。

結題摘要

雄激素依賴性前列腺癌在經過一段時間的雄激素阻斷治療後，幾乎都發展為激素抵抗性前列腺癌，這是臨床上的一個難題。鈣離子/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ抑制物（CAMK2N1）是新近發現的內源性鈣調素依賴型蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）抑制物，據報導CAMK2N1與腫瘤的發生和生長相關，然而CAMK2N1是否參與了前列腺癌的發病尚不清楚。我們首先檢測了人前列腺癌中CAMK2N1的蛋白以及mRNA表達水平，發現CAMK2N1在前列腺癌中表達顯著降低。然後在體外實驗上調前列腺癌細胞中CAMK2N1的表達，發現腫瘤細胞增殖受抑制、細胞周期暫停於G0/G1期，並且出現細胞凋亡。同時檢測到IGF-1、ErbB2、VEGF下游激酶PI3K/AKT以及MEK/ERK介導的信號通路均被下調。反過來，我們又下調了前列腺癌細胞中CAMK2N1的表達，觀察到了與前述相反的效應。在前列腺癌細胞中，我們還發現CAMK2N1與雄激素受體（AR）之間存在負反饋調節，激活AR可下調CAMK2N1表達，CAMK2N1則可通過CAMKII和AKT途徑抑制AR的表達與活性。在前列腺癌患者中，我們觀察到CAMK2N1與AR呈負相關，高表達CAMK2N1的前列腺癌患者無生化復發生存率更高。本項研究表明CAMK2N1在前列腺癌中起著抑癌基因的作用，CAMK2N1表達下降與腫瘤進展相關，意味著更差的臨床預後。因此，CAMK2N1是一個潛在的腫瘤標誌物，並且可作為治療靶點，未來有望通過上調CAMK2N1表達來抑制前列腺癌生長。