《ATF3在前列腺癌雄激素非依賴性形成中的作用研究》是依託煙臺大學，由王洪波擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ATF3在前列腺癌雄激素非依賴性形成中的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王洪波
- 依託單位：煙臺大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
前列腺癌(PCa)，尤其是雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)，正在成為威脅我國男性健康的重要疾病。由非正常表達的雄激素受體(AR)調節蛋白引起的AR功能的異常在AIPC形成過程中具有非常重要的作用。我們前期研究結果顯示：前列腺癌組織內表達下降的激活轉錄因子3(ATF3)與AR靶基因PSA的mRNA表達呈顯著性負相關；ATF3與AR直接結合併抑制後者的轉錄活性；PCa細胞向AIPC演變過程中伴有ATF3表達下調。因此，我們推測ATF3可能參與AIPC形成的關鍵步驟。本項目擬套用分子生物學方法雙向調節細胞內ATF3水平，研究ATF3對AR功能的分子調控機制及其在AIPC演變過程中的作用，通過體外細胞功能實驗和體內動物實驗探索ATF3作為治療靶點在PCa，特別是在AIPC中的套用價值。本研究對於揭示ATF3在AIPC發展過程中的調控機制和以此為靶點的抗腫瘤藥物尋找均具有重要的科學意義和套用價值。
結題摘要
研究背景： 前列腺癌，尤其是雄激素非依賴性前列腺癌，正在成為威脅我國男性健康的重要疾病。由非正常表達的雄激素受體調節蛋白引起的雄激素受體功能的異常在雄激素非依賴性前列腺癌形成過程中具有非常重要的作用。 主要研究內容： 本項目分為體外和體內研究兩部分內容，體外研究以激素敏感型前列腺癌LNCaP細胞及激素非敏感型前列腺癌C4-2細胞為研究對象，通過雙向調控細胞內ATF3的表達水平，觀察細胞內AR轉錄活性、細胞增殖以及對現有臨床前列腺癌化療藥物敏感性的影響；體內研究以正常及去勢雄性裸小鼠為研究對象，觀察ATF3對前列腺癌細胞體內成瘤性及移植瘤生長的影響，同時觀察ATF3在移植瘤對現有前列腺癌臨床一線化療藥物敏感性中的作用。此外，本項目還研究了ATF3對突變型P53在肺癌介導的腫瘤侵襲轉移及耐藥的影響及分子機理。 重要結果與關鍵數據： 1. 前列腺癌組織內表達下降的ATF3與雄激素受體靶基因PSA的mRNA表達呈顯著性負相關； 2. ATF3與AR直接結合併抑制後者的轉錄活性； 3. 前列腺癌細胞在體外向雄激素非依賴性前列腺癌細胞演變過程中伴有ATF3表達的下調； 4. ATF3對AR轉錄活性的抑制可能與其阻礙AR與下游調控基因調控區的DNA結合有關； 5.一線化療藥物多西他賽可誘導前列腺癌細胞內ATF3的表達，且ATF3的表達量可影響前列腺癌細胞對多西他賽的敏感性； 6. ATF3的表達量對前列腺癌在體內的成瘤性無明顯影響，在體內對多西他賽的敏感性沒有明顯影響； 7. ATF3通過與突變型P53直接結合抑制後者介導的腫瘤耐藥及腫瘤的侵襲轉移，且ATF3的表達量與攜帶突變型P53肺癌患者的臨床轉移呈顯著負相關。 科學意義 本研究對於揭示ATF3在前列腺癌疾病進展過程中（向雄激素非依賴性前列腺癌轉變中）、在肺癌的疾病進展過程中（侵襲轉移中）、以及在前列腺癌和肺癌的化學藥物治療中的作用提供重要的試驗依據，同時為明確ATF3在前列腺癌及肺癌中的分子調控網路，以及對基於ATF3及P53為靶點的抗腫瘤藥物尋找方面具有重要的科學意義和套用價值。
