《格爾德黴素新衍生物抗前列腺癌的作用機制研究》是依託復旦大學，由王繼峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：格爾德黴素新衍生物抗前列腺癌的作用機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王繼峰
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
隨著對前列腺癌發生、轉移以及耐藥性機制的深入了解，以分子伴侶為靶點的抗癌藥物在前列腺癌的治療中表現出良好的套用前景。格爾德黴素(Geldanamycin)及其衍生物17-AAG等是著名Hsp90抑制劑，由於肝毒性、水溶性差、代謝不穩定等局限，尚未能成為臨床套用的抗腫瘤藥。前期研究，我們針對成藥性和肝毒性，合成了200餘個格爾德黴素新衍生物，並完成了細胞水平的活性評價。本申請項目擬通過競爭結合實驗以及免疫印跡實驗，探討其中3個活性最強衍生物對Hsp90的抑制作用；通過劃痕實驗以及transwell實驗檢測其對前列腺癌細胞遷移能力的影響；並通過免疫印跡以及RT-PCR等實驗分析凋亡相關蛋白以及AR信號轉導通路在其作用下的變化情況；然後通過小鼠腫瘤模型以及破骨細胞生成實驗檢測其對腫瘤形成及骨轉移的抑制活性，最終揭示其抑制前列腺癌的作用機制，為開發抗前列腺癌創新藥物奠定基礎。
結題摘要
前列腺癌在男性常見腫瘤中排第二位，而且其致死率排名第五位，對於早期前列腺癌患者可採用根治性治療方法，而對激素敏感型晚期前列腺癌患者以內分泌治療為主，內分泌治療的方法包括去勢（手術去勢或藥物去勢）和抗雄激素治療或去勢+抗雄激素治療。目前，可用於前列腺癌治療的藥物主要有雄激素受體拮抗劑Enzalutamide（恩雜魯胺，又名MDV3100），以及用於抑制17α-羥化酶/C17,20-裂解酶（CYP17），從而能夠抑制雄性激素合成的abiraterone acetate (乙酸阿比特龍酯)，但這些藥物都較為昂貴，而且隨著時間推移，治療將趨向於無效，大多數患者最終將會發展為激素非依賴性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌。尋找可以抑制前列腺癌特別是雄激素抵抗性前列腺癌藥物是目前提高前列腺癌患者生存質量的重要研究方向。 格爾德黴素是第一個被發現的Hsp90的抑制劑，對多種人類腫瘤細胞具有很強的抑制作用。但是由於其具有在其有效抗癌作用濃度下具有較高的肝毒性，最終沒有走向臨床。隨後，基於格爾德黴素開發出許多衍生物，一些有效且具有較低肝毒性的化合物已經套用於臨床，例如17-AAG和17-DMAG。 我們科室與合作單位共同設計並開發了200多個新的格爾德黴素衍生物，以尋找可用於前列腺癌臨床治療的高效低毒的新型藥物。我們的研究工作證實，我們自行設計合成的格爾德黴素新衍生物17-DMCHAG 和17-ABAG 對前列腺癌均具有很好的抑制能力，特別是17-DMCHAG能夠靶向（Hsp90）的客戶蛋白：雄激素受體AR和生存素（Survivin），由於這兩個蛋白分子與前列腺癌發生、發展及轉化密切相關，因而我們的17-DMCHAG對前列腺癌具有很好的抑制作用。更重要的是，我們在動物中開展的其抗腫瘤活性檢測也表明，該化合物幾乎不具有肝毒性，而且對雄激素依賴及雄激素非依賴行前列腺癌腫瘤模型均具有很好的抑制作用。 本研究結果有望用於前列腺癌來的臨床治療研究，為前列腺癌的治療提供新的選擇。
