《APLP2調控巨噬細胞對結核菌感染的免疫應答的機制研究》是依託同濟大學，由許璇擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：APLP2調控巨噬細胞對結核菌感染的免疫應答的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：許璇
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
結核菌感染致病過程中重要的免疫調控因子的鑑定和分析對於理解結核病的發病機制、開發新的診療手段十分重要。APLP2是澱粉樣前體蛋白2，參與調控機體多種生理和病理活動，但在結核菌感染過程中的作用還未見報導。我們初步研究發現：（1）結核病患者外周血單個核細胞中APLP2的mRNA表達水平顯著降低；（2）APLP2敲除的小鼠巨噬細胞感染結核菌後產生的IL-6、IL-1β、IL-12等細胞因子明顯減少；（3）APLP2敲除的小鼠感染結核菌後肺組織的病變程度加重、肺內活菌數增多。以上結果提示APLP2可能是調節結核菌感染免疫應答的關鍵分子。為此，本項目將從分子水平、細胞水平、動物感染模型及臨床樣本分析等不同層次，研究APLP2調控結核菌感染免疫應答的作用機制，並明確其對結核菌感染過程的調節作用。研究結果可為結核病特別是耐藥結核病的治療提供新的分子靶標和理論基礎。
結題摘要
作為最成功的病原體之一，2018年有160萬人死於結核病。結核分枝桿菌(Mtb)已經發展出許多策略來逃避宿主抗菌介質，如一氧化氮(NO)。β澱粉樣(A4)前體蛋白2,Aplp2,已經涉及到多個生理和病理活動;然而，其在結核病發病機制中的作用尚不清楚。在本研究中，我們發現在結核病患者和tb感染的巨噬細胞和小鼠中APLP2表達水平顯著降低。此外，Aplp2的突變或敲低的巨噬細胞對Mtb的殺傷活性降低，且降低了一氧化氮合酶(iNOS)和各種細胞因子的表達,包括白介素-1β(IL-1β)。Aplp2突變小鼠與WT小鼠相比，更易感結核分枝桿菌，表現為組織病理學損害加重和肺部細菌負荷升高。Aplp2被 γ-secretase切割的產物AICD2會轉移到細胞核,與p65互作,促進了NF-κB轉錄,從而誘導IL-1β和iNOS的表達。綜上所述，Aplp2可能通過促進NO和IL-1β的表達介導的殺菌效應保護宿主不受分枝桿菌感染。因此，我們確定了一種結核菌的新的免疫逃避策略，可以作為結核病干預的靶點。
