GSK3β調控結核菌誘導巨噬細胞凋亡與壞死轉換的機制研究

《GSK3β調控結核菌誘導巨噬細胞凋亡與壞死轉換的機制研究》是依託同濟大學，由劉海鵬擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：GSK3β調控結核菌誘導巨噬細胞凋亡與壞死轉換的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉海鵬
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

巨噬細胞在結核菌感染免疫應答過程中起關鍵作用。結核菌誘導巨噬細胞凋亡或壞死對於病原體清除及疾病進程的影響截然不同：凋亡可以非常有效的清除病原菌，而壞死會造成病原菌散播。因此，凋亡與壞死過程之間轉換的機制研究可為結核病的干預提供新的策略。我們前期研究發現：(1) 結核菌感染可以激活糖原合成酶激酶(GSK)3β信號通路； (2) GSK3β抑制劑可以顯著增加結核菌感染引起的巨噬細胞死亡；(3) RNAi下調GSK3β表達可抑制結核菌感染引起的巨噬細胞凋亡, 並促進壞死。 這些結果提示GSK3β可能參與調控結核菌感染引起的巨噬細胞凋亡與壞死的轉換。為此, 本項目將從分子、細胞、動物模型和臨床樣本等不同層次研究GSK3β調控結核菌誘導巨噬細胞凋亡與壞死之間轉換的作用機制，並明確其對結核菌感染過程的調節作用。研究結果可為結核病特別是耐藥結核病的治療提供新的分子靶標和干預手段。

結題摘要

巨噬細胞在結核菌感染免疫應答過程中起關鍵作用。結核菌誘導巨噬細胞凋亡或壞死對於病原體清除及疾病進程的影響截然不同：凋亡可以非常有效的清除病原菌，而壞死會造成病原菌散播。因此，凋亡與壞死過程之間轉換的機制研究可為結核病的干預提供新的策略。本項目主要從分子、細胞、動物模型和臨床樣本等不同層次研究GSK3β調控結核菌誘導巨噬細胞凋亡與壞死之間轉換的作用機制，研究發現MTB可通過TLR2受體誘導GSK3β Ser9位點磷酸化，抑制其Ser/Thr蛋白激酶活性。此外，GSK3β可與線粒體分裂調節子Drp1（Dynamin-related protein 1）直接相互作用，並促進Ser637發生磷酸化，抑制其GTPase活性。MTB抑制GSK3β蛋白激酶活性後，可抑制Drp1 Ser639位點的磷酸化，激活Drp1，導致成串排列的線粒體發生線性斷裂，進而造成細胞壞死，最終加重MTB感染過程。研究結果提示GSK3β可以作為有效的抗MTB感染的分子靶標，可為結核病特別是耐藥結核病的治療提供新的干預手段。