《AIM2受體對牛分枝桿菌感染巨噬細胞激活STING信號通路的影響》是依託中國農業大學，由周向梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：AIM2受體對牛分枝桿菌感染巨噬細胞激活STING信號通路的影響
- 依託單位：中國農業大學
- 項目負責人：周向梅
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
牛分枝桿菌進入巨噬細胞後可以從吞噬體進入到細胞質，激活DNA感受器AIM2形成炎症複合體，對IL-1β的產生所必需。研究報導和我們前期的研究都表明AIM2對I型干擾素IFN-β的產生以及自噬都有影響，但具體是通過何種途徑尚不清楚。IFN 基因的刺激因子STING是一個多功能銜接子，介導結核桿菌DNA誘導I 型干擾素產生，介導結核桿菌DNA 誘導自噬。因此，本項目通過構建AIM2高表達和基因敲除的巨噬細胞，檢測牛分枝桿菌感染巨噬細胞後，AIM2受體對STING從內質網進入細胞質的轉位，STING對TBK1的招募，IRF3 的核轉位、干擾素誘導基因的表達，以及自噬標誌物LC3的變化等，研究AIM2 對STING 信號通路生成IFN-β和誘導自噬形成中的調控作用。為闡明宿主巨噬細胞在受到結核桿菌感染後，AIM2受體除了形成炎症複合體之外，調控機體天然免疫的新型機制提供理論依據。
結題摘要
項目背景：牛分枝桿菌進入巨噬細胞後可以從吞噬體進入到細胞質，激活DNA感受器AIM2形成炎症複合體，對IL-1β的產生所必需。研究報導和我們前期的研究都表明AIM2對I型干擾素IFN-β的產生以及自噬都有影響，但具體是通過何種途徑尚不清楚。IFN 基因的刺激因子STING是一個多功能銜接子，介導結核桿菌DNA誘導I 型干擾素產生，介導結核桿菌DNA 誘導自噬，因此，本項目將從AIM2 對STING-TBK1-IRF3信號通路的影響，來探明AIM2對IFN-β的產生和自噬的影響機制。研究內容：通過構建AIM2受體表達敲低的巨噬細胞，檢測牛分枝桿菌感染巨噬細胞後，AIM2受體對STING從內質網進入細胞質的轉位，STING對TBK1的招募，IRF3 的核轉位、干擾素誘導基因的表達，以及自噬標誌物LC3的變化等，研究AIM2 對STING 信號通路生成IFN-β和誘導自噬形成中的調控作用。重要結果、關鍵數據：通過siRNA干擾技術沉默AIM2的表達，結果顯示AIM2受體與STING相關信號通路之間存在拮抗作用，AIM2炎症複合體的激活會抑制STING相關的TBK-1和IRF3的磷酸化，從而對牛分枝桿菌誘導的自噬以及IFN-β的表達產生抑制。AIM2炎症複合體的抑制會增強牛分枝桿菌感染巨噬細胞的自噬以及IFN-β的表達，同時對ASC和caspase-1的抑制則表明，該抑制效果僅與AIM2受體有關，這種抑制作用可能與AIM2和其他DNA感受器競爭性結合牛分枝桿菌DNA有關。最後對AIM2影響牛分枝桿菌在小鼠巨噬細胞內的生存進行了研究，結果顯示 AIM2敲除不利於細菌在巨噬細胞內的存活。科學意義：首次證實在牛分枝桿菌感染時，AIM2介導的炎症複合體的激活能夠通過與STING上游dsDNA感受器競爭性結合牛分枝桿菌DNA，來抑制STING相關的IFN-β的分泌和自噬的激活；從而證實IL-1β與IFN-β 之間的平衡打破對於細菌在機體記憶體活影響的新機制。為我們下一個研究有關caspase-1 調控牛分枝桿菌cGAS 通路的機制奠定了基礎。
